具有抗呼吸道合胞病毒（RSV）活性的吡唑并嘧啶制造技术

本发明专利技术涉及具有抗病毒活性的、具体而言是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的化合物。本发明专利技术进一步涉及包含这些化合物的药物组合物以及用于治疗呼吸道合胞病毒感染的这些化合物。式(Ia)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有抗呼吸道合胞病毒(RSV)活性的吡唑并嘧啶
本专利技术涉及具有抗病毒活性的、具体而言是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的化合物。本专利技术进一步涉及包含这些化合物的药物组合物以及用于治疗呼吸道合胞病毒感染的这些化合物。
技术介绍
人RSV或呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，连同牛RSV病毒一起是肺病毒科(Pneumoviridae)、正肺病毒属(Orthopneumovirus)的成员。人RSV是造成全世界所有年龄的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它是婴儿期和儿童期下呼吸道疾病的主要原因。超过一半的婴儿在他们出生后第一年遭遇RSV，并且几乎所有婴儿在他们出生后头两年内遭遇RSV。幼儿中的感染可能引起持续多年的肺损伤，并且在以后的生活中可能引起慢性肺疾病(慢性喘息、哮喘)。大龄儿童和成人在RSV感染时经常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性再次增加，并且RSV已经牵涉到了老年人中许多肺炎的爆发，导致显著的死亡率。被来自给定亚群的病毒感染并不会在下一个冬季中保护免于随后被来自相同亚群的RSV分离株所感染。因此尽管仅存在两种亚型(A和B)，但是再次感染RSV是常见的。当今仅有三种药被批准用于对抗RSV感染。第一种是利巴韦林(一种核苷类似物)，它提供用于住院儿童严重RSV感染的气溶胶治疗。气溶胶施用途径、毒性(致畸性风险)、成本和高度可变的效力限制了它的用途。其他两种药(RSV-IG)和(帕利珠单抗)(多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂)旨在以预防性方式使用。两者均很昂贵，并且需要肠胃外施用。清楚地，存在一种针对RSV复制有效无毒并且易于施用药物的需求。特别优选的是提供对抗RSV复制的、可以经口服施用的药物。WO-2016/174079和WO-2016/091774中披露了展示出抗RSV活性的化合物。本专利技术的化合物比WO-2016/174079的携带经取代的吡咯烷基部分的吡唑并嘧啶化合物具有意外更好的血浆浓度曲线，如在药理学实例E.2中所证实的。具体实施方式本专利技术涉及具有式(I)的化合物包括其任何立体化学异构形式，其中A是n是0、1或2；m为1或2；X1、X2和X3选自X1是CR11并且X2是CR11并且X3是CR11，或X1是N并且X2是CR11并且X3是CR11，或X1是CR11并且X2是N并且X3是CR11，或X1是CR11并且X2是CR11并且X3是N，或X1是N并且X2是CR11并且X3是N，其中每个R11独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基和羟基C1-4烷氧基；R1是CH3或CH2CH3；R2是氢、卤素或C1-4烷基；R3是卤素或CH3O；R4是C3-6环烷基；苯基；被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、多卤代C1-4烷基和C1-4烷氧基；杂芳基；或被杂芳基取代的C1-4烷基；R5是氢、C1-4烷基或羟基C1-4烷基；每个R6独立地选自下组，该组由以下组成：氢、C1-4烷基、羟基、卤素和C1-4烷氧基；每个R6a独立地选自下组，该组由以下组成：氢和卤素；R7是氢、C1-4烷基、或羟基C1-4烷基；R8是-OH、-CN、-O-(CO)-NR12R13、-C1-4烷基-(CO)-NR12R13、-(CO)-NR12R13、-(CS)-NR12R13、-(CO)-NR12-CN、-(CO)-NR12-SO2-R14、-NR12-(CO)-R14、-NR12-(CO)-O-R14、-NR12-SO2-R14、-NH2、-NR12-R15、-SO2-R14、-SO2-NR12R13、-SO2-NR12-(CO)-R14、或-SO(＝NH)(-R14)、或杂芳基1；其中R12和R13各自独立地选自氢和C1-4烷基，以及；R14是C1-4烷基或多卤代C1-4烷基；R15是二(C1-4烷基)-(P＝O)-或多卤代C1-4烷基；或R7和R8可以一起形成-CH2-(SO2)-CH2-或-CH2-O-CH2-；每个R9独立地选自下组，该组由以下组成：氢和C1-4烷基；R10是氢、卤素或C1-6烷基；当n＝1且m＝1时，R8和R9可以一起形成-CH2-；当n＝1且m＝1时，R5和R9可以一起形成-CH2CH2-；当n＝1且m＝1时，R8和R9可以一起形成-CH2-(CO)-O-；杂芳基是吡啶基或嘧啶基，其中每个杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一个或两个取代基取代：C1-4烷基、卤素、氨基和氨基羰基；杂芳基1是四唑基、噁二唑基或5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑基；或其药学上可接受的酸加成盐。如在前述的定义中使用的：-卤素泛指氟、氯、溴和碘；-C1-4烷基定义是具有1个至4个碳原子的直链或支链的饱和烃基团，例如，如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；-C1-6烷基意指包括C1-4烷基和具有5个或6个碳原子的其更高级同源物，例如，如2甲基丁基、戊基、己基等；-C3-6环烷基泛指环丙基、环丁基、环戊基和环己基；-多卤代C1-4烷基定义为多卤代素取代的C1-4烷基，特别是经2至6个卤素原子取代的C1-4烷基(如上文所定义的)，如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基以及类似物；--(CO)-或(CO)意指羰基。--(CS)-或(CS)意指硫代羰基。如在此使用的术语“本专利技术的化合物”意指包括具有式(I)的化合物及其盐和溶剂化物。如在此使用的，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的化学式，考虑每个可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。在上文和下文中，术语“具有式(I)的化合物”和“具有式(I)的合成的中间体”意指包括其立体异构体和其互变异构形式。在上文或下文中，术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”可互换使用。本专利技术包括为纯立体异构体或为两种或更多种立体异构体的混合物的、本专利技术的化合物的所有立体异构体。对映异构体是彼此不可重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。非对映体(或非对映异构体)是不为对映异构体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物含有双键，则这些取代基可以呈E或Z构型。二价环状(部分地)饱和基团上的取代基可以具有顺式构型或反式构型；例如如果化合物含有二取代的环烷基基团，则这些取代基可以呈顺式构型或反式构型。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物，包括其任何立体化学异构形式，其中/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171129 EP 17204280.61.一种具有式(I)的化合物，包括其任何立体化学异构形式，其中



包括其任何立体化学异构形式，其中
A是
n是0、1或2；
m为1或2；
X1、X2和X3选自X1是CR11并且X2是CR11并且X3是CR11，
或X1是N并且X2是CR11并且X3是CR11，
或X1是CR11并且X2是N并且X3是CR11，
或X1是CR11并且X2是CR11并且X3是N，
或X1是N并且X2是CR11并且X3是N，
其中每个R11独立地选自下组，该组由以下组成：
氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、和羟基C1-4烷氧基；
R1是CH3或CH2CH3；
R2是氢、卤素或C1-4烷基；
R3是卤素或CH3O；
R4是C3-6环烷基；苯基；被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、多卤代C1-4烷基和C1-4烷氧基；杂芳基；或被杂芳基取代的C1-4烷基；
R5是氢、C1-4烷基或羟基C1-4烷基；
每个R6独立地选自下组，该组由以下组成：氢、C1-4烷基、羟基、卤素和C1-4烷氧基；
每个R6a独立地选自下组，该组由以下组成：氢和卤素；
R7是氢、C1-4烷基、或羟基C1-4烷基；
R8是-OH、
-CN、
-O-(CO)-NR12R13、
-C1-4烷基-(CO)-NR12R13、
-(CO)-NR12R13、
-(CS)-NR12R13、
-(CO)-NR12-CN、
-(CO)-NR12-SO2-R14、
-NR12-(CO)-R14、
-NR12-(CO)-O-R14、
-NR12-SO2-R14、
-NH2、
-NR12-R15、
-SO2-R14、
-SO2-NR12R13、
-SO2-NR12-(CO)-R14、或
-SO(＝NH)(-R14)、或
杂芳基1；
其中
R12和R13各自独立地选自氢和C1-4烷基，以及；
R14是C1-4烷基、或多卤代C1-4烷基；
R15是二(C1-4烷基)-(P＝O)-或多卤代C1-4烷基；
或R7和R8可以一起形成-CH2-(SO2)-CH2-或-CH2-O-CH2-；
每个R9独立地选自下组，该组由以下组成：氢和C1-4烷基；
R10是氢、卤素或C1-6烷基；
当n＝1且m＝1时，R8和R9可以一起形成-CH2-；
当n＝1且m＝1时，R5和R9可以一起形成-CH2CH2-；
当n＝1且m＝1时，R8和R9可以一起形成-CH2-(CO)-O-；
杂芳基是吡啶基或嘧啶基，其中每个杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一个或两个取代基取代：C1-4烷基、卤素、氨基和氨基羰基；
杂芳基1是四唑基或噁二唑基；
或其药学上可接受的酸加成盐。


2.如权利要求1所述的化合物，其中
其中
n是0、1或2；
m为1或2；
X1、X2和X3选自X1是CR11并且X2是CR11并且X3是CR11，
或X1是N并且X2是CR11并且X3是CR11，
或X1是CR11并且X2是N并且X3是CR11，
或X1是N并且X2是CR11并且X3是N，
其中每个R11独立地选自下组，该组由以下组成：
氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基和羟基C1-4烷氧基；
R1是CH3；
R2是氢、或卤素；
R3是卤素；
R4是C3-6环烷基；苯基；被1个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、氰基、C1-4烷基、多卤代C1-4烷基和C1-4烷氧基；或杂芳基；
R5是氢、C1-4烷基或羟基C1-4烷基；
每个R6独立地选自下组，该组由以下组成：氢、C1-4烷基、羟基、卤素和C1-4烷氧基；
每个R6a独立地选自下组，该组由以下组成：氢和卤素；
R7是氢、C1-4烷基、或羟基C1-4烷基；
R8是-OH、
-CN、
-O-(CO)-NR12R13、
-C1-4烷基-(CO)-NR12R13、
-(CO)-NR12R13、
-(CS)-NR12R13、
-(CO)-NR12-CN、
-(CO)-NR12-SO2-R14、
-NR12-(CO)-R14、
-NR12-(CO)-O-R14、
-NR12-SO2-R14、
-NH2、
-NR12-R15、
-SO2-R14、
-SO2-NR12R13、
-SO2-NR12-(CO)-R14、或
-...

【专利技术属性】
技术研发人员：DFA伦索伊斯，JEG吉列尔蒙，PJMB拉伯森，DAE罗曼斯，P里格，AB米绍，GJM梅西，
申请(专利权)人：爱尔兰詹森科学公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE