咪达唑仑或其药物组合物的杂质A和杂质B及其用途制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，具体涉及咪达唑仑或其药物组合物的杂质A和杂质B，及其制备方法，以及其作为咪达唑仑或其药物组合物的质量控制的参照标准品的应用，

【技术实现步骤摘要】
咪达唑仑或其药物组合物的杂质A和杂质B及其用途
本专利技术属于医药领域，具体涉及咪达唑仑或其药物组合物的杂质A和杂质B，及其制备方法，以及在制药工业中的用途。
技术介绍
咪达唑仑是一种麻醉镇静类常用药物，化学名为1-甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]-苯并二氮杂目前在国内已上市，用于麻醉前给药，全麻醉诱导和维持，椎管内麻醉及局部麻醉时辅助用药，诊断或治疗性操作时病人镇静，ICU病人镇静；其具体化学结构如下所示：为了保证用药安全，活性药物成分中的每一个杂质都必须进行安全性评估，即建立保证安全性的杂质限度。根据人用药品注册技术标准国际协调会(ICH)要求，原料药或其制剂组合物中的单个杂质量如果超过0.05％，应需要报告；单个杂质量如超过0.1％，就需要进行确证；单个杂质量如超过0.15％，则需要有安全性数据支持。关于咪达唑仑杂质的产生，发现制备咪达唑仑的过程中，通过不同的起始原料和中间体、通过不同的生产工艺制备，以及在咪达唑仑原料药的储存过程中，容易产生各种杂质；此外在咪达唑仑制剂组合物的制备过程或药物组合物储存过程中也可能产生不同的杂质。因此，需要对新的杂质进行结构确认、含量控制，以满足药品制备的要求，为毒理学研究提供基础，同时也为合成工艺过程控制、原料药储存、制剂工艺控制、药品储存提供参考。
技术实现思路
本专利技术提供了咪达唑仑或其药物组合物中的杂质A和杂质B，以及其制备方法，以及作为咪达唑仑或其药物组合物中质量控制的参照标准品的应用，本专利技术提供一种咪达唑仑或其药物组合物中的杂质A，其具体结构如下所示：本专利技术进一步提供一种咪达唑仑或其药物组合物中的杂质A的制备方法，包括以下步骤：将中间体Ⅲ溶于非质子溶剂，在碱性试剂条件下加入卤代乙烷，反应制备得到杂质A。本专利技术的一个实施例方案中，所述X选自氟、氯、溴或碘中的任意一种，优选溴。本专利技术的一个实施例方案中，在加入卤代乙烷过程中还包括控制温度条件，所述温度条件选自0～30℃，优选0～15℃。本专利技术的一个实施例方案中，中间体Ⅲ与卤代乙烷反应过程中还包括控制温度条件进行保温反应，所述温度条件选自0～40℃，优选20～30℃。本专利技术的一个实施例方案中，所述非质子溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、六甲基磷酰胺或四氢呋喃中的任意一种或多种，优选1,4-二氧六环。本专利技术的一个实施例方案中，所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠、氢化钠、丁基锂、(六氢)吡啶、喹啉、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、叔丁醇铝、三乙胺或二甲氨基吡啶中的任意一种或多种；优选NaOH或KOH中的任意一种。本专利技术的一个实施例方案中，所述卤代乙烷选自氟乙烷，氯乙烷，溴乙烷或碘乙烷中的任意一种，优选溴乙烷。本专利技术的一个实施例方案中，所述卤代乙烷可溶于或不溶于非质子溶剂中使用。本专利技术的一个实施例方案中，还提供一种纯化杂质A方法：将上述制备得到的包含杂质A的反应液中的溶剂蒸除，向残留物中加入水和二氯甲烷的混合溶剂，搅拌分液后，水相用二氯甲烷萃取1～3次，合并有机相后水洗，有机相干燥后，减压蒸馏得到油状物。本专利技术的一个实施例方案中，所述纯化过程中，水和二氯甲烷的体积比为1:1～3:2，优选3:2。本专利技术的一个实施例方案中，所述油状物通过柱层析，用乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱，收集杂质A的洗脱液，减压蒸馏得到杂质A。本专利技术进一步提供中间体Ⅲ的制备方法，包括：将中间体Ⅰ和乙酸酐在高温条件下搅拌反应，经纯化得到中间体Ⅱ；将中间体Ⅱ溶于质子溶剂，低温条件下加入碱性试剂反应，经纯化得到中间体Ⅲ；所述高温条件选自90～120℃；所述低温条件选自-5～30℃。本专利技术的一个实施例方案中，所述高温条件优选90～110℃，更优选95～105℃；所述低温条件优选-5～20℃，更优选0℃～10℃。本专利技术的一个实施例方案中，所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠、氢化钠、丁基锂、(六氢)吡啶、喹啉、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、叔丁醇铝、三乙胺或二甲氨基吡啶中的任意一种或多种；优选NaOH或KOH中的任意一种。本专利技术的一个实施例方案中，所述中间体I和乙酸酐的质体比(w/v)为0.02:1～0.1:1，优选0.02:1～0.05:1。本专利技术的一个实施例方案中，所述碱性试剂可溶于或不溶于质子溶剂中使用。所述质子溶剂选自甲醇、乙醇、水、异丙醇、正丁醇、甲胺或乙胺中的任意一种或多种，优选甲醇或乙醇中的任意一种。本专利技术的一个实施例方案中，还提供一种纯化中间体Ⅱ方法：将上述制备得到的包含中间体Ⅱ的反应液中的溶剂蒸除，向残留物中加入二甲苯，减压蒸馏除去溶剂得到残留物，再向残留物中分别加入二氯甲烷和硅胶搅拌均匀，减压蒸馏得到固体。本专利技术的一个实施例方案中，所得固体通过柱层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯梯度洗脱，收集中间体Ⅱ的洗脱液，减压蒸馏得到中间体Ⅱ。本专利技术的一个实施例方案中，还提供一种纯化中间体Ⅲ方法：将上述制备得到的包含中间体Ⅲ的反应液中的溶剂蒸除，向残留物中加入二氯甲烷和水的混合溶剂，搅拌分液后，水相用二氯甲烷萃取1～3次，合并有机相后水洗，有机相干燥后，减压蒸馏得到中间体Ⅲ。本专利技术进一步提供中间体Ⅰ的制备方法，包括：将咪达唑仑溶于有机溶剂，经氧化剂氧化、纯化制备得到中间体Ⅰ。本专利技术的一个实施例方案中，所述咪达唑仑与氧化剂的摩尔比为1:2～1:5，优选1:3或1:4。本专利技术的一个实施例方案中，所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧化二苯甲酰、过氧甲酸、过氧乙酸或过氧化氢中的任意一种，优选间氯过氧苯甲酸。所述有机溶剂选自酮类、醚类、卤代烃类、腈类、C5-10的饱和烃类的一种或多种。本专利技术一个实施例方案中，所述酮类选自丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮或己-3-酮；所述醚类选自甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃、二异丙醚或1,4-二氧六环；所述腈类选自乙腈；所述卤化烃类选自二氯甲烷或氯仿；所述C5-10饱和烃类选自正戊烷、正己烷、环己烷或正庚烷。本专利技术的一个实施例方案中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈或丙酮中的任意一种，优选二氯甲烷或氯仿中的任意一种。本专利技术的一个实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种咪达唑仑或其药物组合物中的杂质A，其具体结构如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种咪达唑仑或其药物组合物中的杂质A，其具体结构如下所示：





2.一种如权利要求1所述的杂质A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：



将中间体Ⅲ溶于非质子溶剂，在碱性试剂条件下加入卤代乙烷，反应制备得到杂质A。


3.如权利要求2所述的杂质A的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠、氢化钠、丁基锂、(六氢)吡啶、喹啉、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、叔丁醇铝、三乙胺或二甲氨基吡啶中的任意一种或多种；优选NaOH或KOH中的任意一种；所述卤代乙烷选自氟乙烷，氯乙烷，溴乙烷或碘乙烷中的任意一种，优选溴乙烷；所述非质子溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、六甲基磷酰胺或四氢呋喃中的任意一种或多种，优选1,4-二氧六环。


4.如权利要求2-3中任一项所述的杂质A的制备方法，其特征在于，所述中间体Ⅲ制备的方法包括：



将中间体Ⅰ和乙酸酐在高温条件下搅拌反应，经纯化得到中间体Ⅱ；将中间体Ⅱ溶于质子溶剂，低温条件下加入碱性试剂反应，经纯化得到中间体Ⅲ；所述高温条件选自90～120℃；所述低温条件选自-5～30℃。


5.如权利要求4所述的杂质A的制备方法，其特征在于，所述高温条件优选95～105℃；所述低温条件优选0℃～10℃；所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠、氢化钠、丁基锂、(六氢)吡啶...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈道鹏，李超，庄涛，任春燕，杨相平，陈亮，许向阳，
申请(专利权)人：江苏恩华药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32