PDE9抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的PDE9抑制剂化合物或其药学上可接受的盐、异构体，本发明专利技术还涉及这些化合物的药物制剂、药物组合物及其应用。R

【技术实现步骤摘要】
PDE9抑制剂及其用途
本专利技术属于医药
，涉及式(I)所示的磷酸二酯酶9抑制剂，或其药学上可接受的盐、异构体及其应用。
技术介绍
磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDEs)是一类蛋白酶，能选择性的降解体内重要的第二信使cGMP(环磷酸鸟苷)和cAMP(环磷酸腺苷)，从而参与体内重要的生理过程。依据基因的序列同源性和对cGMP或cAMP的选择性，PDEs可分为(PDE1～PDE11)11个成员。其中，PDE9A是PDE家族中的重要一员，其广泛表达于睾丸、大脑、小肠、骨肌、心脏、肺、胸腺和胰脏。随着近几年的研究深入，已有多篇文献报道和临床数据证明，PDE9A抑制剂用于治疗由于中枢神经系统紊乱导致的认知损害方面的疾病，比如老年痴呆症和精神分裂症、大脑的神经变性过程疾病。cAMP和cGMP这两种核苷酸是重要的第二信使，在细胞信号传导过程中起着核心作用；它们主要活化蛋白激酶：由cAMP激活的称作蛋白激酶A(PKA)，由cGMP激活的称作蛋白激酶G(PKG)。被激活的PKA和PKG可以磷酸化许多细胞效应蛋白，比如离子通道、G-蛋白耦联受体、结构蛋白、传导因子。因此，cAMP和cGMP通过这种方式可能控制许多器官中的大多数生理过程。同时，cAMP和cGMP也可以直接作用于效应蛋白，从而起到上述相同的作用。众所周知，cGMP可以直接作用于离子受体，从而影响细胞中的离子浓度。磷酸二酯酶(PDEs)水解环状单磷酸酯cAMP和cGMP，将其转化为失活的单磷酸酯AMP和GMP。人类的PDE9最早在1998年被克隆和测序，是迄今为止报道的对cGMP选择性最高的PDE。PDE9与cGMP的结合常数(Km)为170nM，而对cAMP的结合常数值高达230000nM，选择性超过1000倍。和PDE2A及PDE5A比较，由于PDE9没有cGMP的结合区域，因此PDE9的催化活性并不会被cGMP增强，所以PDE9抑制剂可能提高基线cGMP浓度。传统的PDE抑制剂不能抑制人类PDE9，因此，药物IBMX、dipyridamole、SKF94120、rolipram和vinpocetine对PDE9没有抑制活性或者很低。目前市场上没有PDE9抑制剂药物，只有一些正在处于临床研发阶段的抑制剂，例如Pfizer公司的PF-04447943(WO2008139293A1，实施例111)和BI公司的BI-409306(WO2009121919A1，Exp.51)两类PDE9抑制剂，目前两个化合物正处于I期和II期临床阶段。另外，Merck也在专利WO2017019723A1、WO2017019726A1和WO2017019724A1中报道了一些具有PDE9抑制作用的化合物。如专利WO2017019723A1中的化合物I-8，其结构如下：
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一类用作PDE9蛋白酶抑制剂的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体，本专利技术化合物具有良好的PDE9蛋白酶抑制活性、选择性和成药性(如较高的肝微粒体稳定性)，能够治疗或者预防由PDE9介导的相关疾病，可在中枢神经系统紊乱导致的认知损害方面的疾病的治疗方面发挥重要的作用。本专利技术的技术方案如下：通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体：每个R2分别独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基、芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基、芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、C3-6环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的4-6元杂环基、未被取代或任选被取代基取代的杂芳基的基团取代；上述任选被取代基取代的4-6元杂环基、任选被取代基取代的杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；L为键、-NH-(CH2)t-，t为0、1、2或3；环A为3-8元单杂环基、6-12元桥杂环基、6-12元螺杂环基、6-12元并杂环基、芳基、5-10元杂芳基、3-12元环烷基、3-12元环烯基，其中所述杂环基的杂原子选自O、S、N中的一种或其任意组合，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2，C原子可任选被氧化为C(O)，所述5-10元杂芳基的杂原子选自O、S、N中的一种或其任意组合；每个R1分别独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基未被取代或任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基和C1-6烷基磺酰氨基的基团取代；m和n分别独立地为0、1、2或3；当环A为3-8元单杂环基时，R2不为氢；当环A为苯基时，L不为键；当环A为时，R2不为氢。本专利技术的一些实施方式涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体，每个R2分别独立地选自氢、氨基、羧基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C3-6环烷基、4-6元含氮杂环基、C1-6烷羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基和氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体：/n

【技术特征摘要】
20190108 CN 20191001614681.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体：



每个R2分别独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基、芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基、芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、C3-6环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的4-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的4-6元杂环基、任选被取代基取代的杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
L为键、-NH-(CH2)t-，t为0、1、2或3；
环A为3-8元单杂环基、6-12元桥杂环基、6-12元螺杂环基、6-12元并杂环基、芳基、5-10元杂芳基、3-12元环烷基、3-12元环烯基，其中所述杂环基的杂原子选自O、S、N中的一种或其任意组合，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2，C原子可任选被氧化为C(O)，所述5-10元杂芳基的杂原子选自O、S、N中的一种或其任意组合；
每个R1分别独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基未被取代或任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基和C1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
m和n分别独立地为0、1、2或3；
当环A为3-8元单杂环基时，R2不为氢；
当环A为苯基时，L不为键；
当环A为时，R2不为氢。


2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体，
每个R2分别独立地选自氢、氨基、羧基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C3-6环烷基、4-6元含氮杂环基、C1-6烷羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基和氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C3-6环烷基、4-6元含氮杂环基、C1-6烷羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基和氨基羰基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷羰氧基、C3-6环烷基和未被取代或被C1-6烷基取代的4-6元杂环基的基团取代；
L为键、-NH-(CH2)t-，t为0、1、2或3；
环A为3-8元单杂环基、6-12元桥杂环基、6-12元螺杂环基、6-12元并杂环基、苯基、5-10元杂芳基，所述杂环基的杂原子选自O、S、N中的一种或其任意组合，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2，C原子可任选被氧化为C(O)；
每个R1分别独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和5-6元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基和5-6元杂芳基未被取代或被羟基取代；
m和n分别独立地为0、1或2；
当环A为3-8元单杂环基时，R2不为氢；
当环A为苯基时，L不为键；
当环A为时，R2不为氢。


3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体，
其中，
每个R2分别独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、吗啉基、C2-6烯基、C1-4烷羰基、C1-4烷氨羰基、(C1-4烷基)2氨羰基和氨基羰基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、吗啉基、C2-6烯基、C1-4烷羰基、C1-4烷氨羰基、(C1-4烷基)2氨羰基和氨基羰基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、氨基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、未被取代或被C1-4烷基取代的4-6元杂环基的基团取代；
L为键；
环A为4-7元单杂环基，所述4-7元单杂环基的杂原子选自O、S、N中的一种或两种的组合，且至少含有一个N，环A通过N原子与L相连接，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2，C原子可任选被氧化为C(O)；
优选地，环A选自
每个R1分别独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基未被取代或被羟基取代；
m和n分别独立为0、1或2。


4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体，
其中，
每个R2分别独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C1-4烷氨羰基和氨基羰基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C1-4烷氨羰基和氨基羰基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、C1-4烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：万中晖，吴笛，
申请(专利权)人：南京药捷安康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32