一种加兰他敏双羟萘酸盐及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种无定形加兰他敏双羟萘酸盐化合物及其制备方法，该化合物具有较低的溶解性、良好的稳定性及较高的安全性，其作为活性成分制备的药物制剂具有较好的溶出表现。此外，本发明专利技术提供的加兰他敏双羟萘酸盐的制备工艺简单、产品收率高、纯度高，适合工业化生产。

A galantamine dihydroxynaphthalenate and its preparation

【技术实现步骤摘要】
一种加兰他敏双羟萘酸盐及其制备方法
本专利技术属于药物化学的
，具体涉及一种无定形加兰他敏双羟萘酸盐及其制备方法与其在药学上的应用。
技术介绍
加兰他敏最早是由前苏联的病理学者Mashkovsky从石蒜科植物沃氏雪花莲中分离得到。加兰他敏作为第二代AchE抑制剂，主要作用于AchE的催化位点，构效关系为：(1)分子结构中的羟基与AchE中Glu199形成氢键，环己烯环的双键与AChE中Trp84形成p-p键，进而对AchE产生抑制作用；(2)分子结构中N-末端烷基化的修饰有利于接近AchE的催化位点的底部，对AchE抑制起到非常重要的作用。式II所示结构的化合物为乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂加兰他敏的母体结构，化学名称为：1-甲基-3-甲氧基-4a,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃[3a,3,2ef][2]苯并氮杂卓-6-醇。加兰他敏作为第二代AchE抑制剂，2001年2月，由FDA批准用于治疗轻、中度阿尔茨海默病(AD)，无肝脏毒性作用，临床有效率为60％～70％。目前加兰他敏的市售剂型包括氢溴酸加兰他敏片、氢溴酸加兰他敏缓释胶囊和氢溴酸加兰他敏口服液。由于AD患者的特殊性，现有剂型频繁的给药次数导致患者经常出现漏服或多服的现象，达不到理想的治疗效果。加兰他敏在空气中不稳定，在制剂中通常使用该化合物的药学上可接受的盐。目前现有技术所公开的加兰他敏盐化合物中，仅有加兰他敏的氢溴酸盐。中国专利CN101080231B公开了加兰他敏的氢溴酸盐及其制备方法。而氢溴酸加兰他敏极易溶于水，最大溶解度达到了35mg·mL-1,并且专利CN10762298也记载了氢溴酸加兰他敏在存放过程中，极易吸潮结球，且有关物质呈增长的趋势，其不稳定的性质以及易溶解的特点极大的限制了其作为缓释制剂的应用。现有市售的加兰他敏缓释制剂是在处方中加入了大量的缓释材料，可以确定的是，辅料的加入会在一定程度上影响活性成分的药效等性质，并且制剂中的辅料越多，对于用药者的身体潜在的危害性越高。因此，在不改变加兰他敏药效学结构的前提下，仍然需要继续研究其它加兰他敏药学上可接受的盐，尤其是在水中具有较低的溶解度、较好稳定性的加兰他敏盐化合物，以使药物本身具有一定的缓释特性，从而减少处方中辅料的用量，提高药物的活性及尽量减少对用药者的潜在危害，从而不断拓展加兰他敏在药学上的应用，为患者提供更优质的药品以及更好的用药体验。
技术实现思路
针对现有的加兰他敏盐及氢溴酸加兰他敏盐所存在的溶解特性、稳定性差的问题，本专利技术旨在提供一种具有较低溶解特性、耐光性好、稳定性好的无定形加兰他敏双羟萘酸盐，该化合物具有较低的溶解特性、良好的稳定性及较高的安全性，并且该化合物的制备方法简单方便，适合工业化生产。本专利技术第一方面，提供了一种无定形加兰他敏双羟萘酸盐化合物。本专利技术第二方面，提供了一种无定形加兰他敏双羟萘酸盐化合物的制备方法。本专利技术第三方面，提供了一种包含无定形加兰他敏双羟萘酸盐的药物组合物。第一方面，一种无定形加兰他敏双羟萘酸盐化合物，其特征在于，具有式I所示的结构，为一种无定形物。优选的，一种无定形加兰他敏双羟萘酸盐化合物，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。优选的，一种无定形加兰他敏双羟萘酸盐化合物，其特征在于，所述化合物具有如图2所示的DSC谱图。第二方面，一种无定形加兰他敏双羟萘酸盐化合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：将氢溴酸加兰他敏溶解在氢氧化钠的乙醇溶液中，抽滤不溶物，浓缩滤液制得加兰他敏游离碱；将加兰他敏游离碱与双羟萘酸溶解在有机溶剂中形成混合液，然后将上述混合液转移至反应器中反应；反应结束后从反应液中收集加兰他敏双羟萘酸盐。优选的，一种无定形加兰他敏双羟萘酸盐化合物的制备方法，所述的有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮溶剂中的一种或其混合溶剂，其中优选二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮。优选的，一种无定形加兰他敏双羟萘酸盐化合物的制备方法，所述的混合液的制备方法为：将加兰他敏游离碱溶解于一定有机溶剂中，再将双羟萘酸溶解于同样的有机溶剂中，并滴加到加兰他敏游离碱溶液中。优选的，一种无定形加兰他敏双羟萘酸盐化合物的制备方法，所述的氢氧化钠的乙醇溶液中氢氧化钠与乙醇的质量体积比为1:1～50，g/mL；优选为1：20～30，g/mL。优选的，一种无定形加兰他敏双羟萘酸盐化合物的制备方法，所述的加兰他敏与有机溶剂的质量体积比为1:10～30，g/mL；优选为1:20～30，g/mL。优选的，一种无定形加兰他敏双羟萘酸盐化合物的制备方法，所述的加兰他敏游离碱和双羟萘酸的摩尔比为1:0.9～3，特别优选1:1～2。优选的，一种无定形加兰他敏双羟萘酸盐化合物的制备方法，所述的反应温度为15～60℃，优选20℃～40℃。优选的，一种无定形加兰他敏双羟萘酸盐化合物的制备方法，所述的反应时间为2～12小时，优选3～6小时。优选的，一种无定形加兰他敏双羟萘酸盐化合物的制备方法，所述的收集步骤为将反应液冷却静置，抽滤，真空干燥。第三方面，一种包含无定形加兰他敏双羟萘酸盐的药物组合物，其特征在于该药物组合物包含本专利技术所述的任一无定形加兰他敏双羟萘酸盐及其它药学上可接受的组分。优选的，一种包含加兰他敏帕莫酸盐的药物组合物，所述的药学上可接受的组分选自其它可联用活性成分、载体、稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂着色剂或其组合。优选的，一种包含无定形加兰他敏双羟萘酸盐的药物组合物，所述的药物组合物为喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂等。与现有技术相比，本专利技术取得的技术效果是：1、本专利技术提供了一种新的无定形加兰他敏双羟萘酸盐化合物，加兰他敏N原子与双羟萘酸的羧基通过离子键结合，形成新的加兰他敏盐，该化合物具有较低的溶解度，极大的提高了加兰他敏的稳定性。2、本专利技术提供了一种新的无定形加兰他敏双羟萘酸盐的制备方法，该方法工艺简单易行、产品收率高、纯度高，适合工业化生产。3、本专利技术提供了具有优异溶解特性及稳定性的无定形加兰他敏双羟萘酸盐，为制备加兰他敏的长效缓释制剂提供了一种较好的原料。附图说明图1.无定形加兰他敏双羟萘酸盐的X-射线粉末衍射图谱。图2.无定形加兰他敏双羟萘酸盐的DSC图谱。图3.加兰他敏双羟萘酸盐晶体的X-射线粉末衍射图谱。图4.无定形加兰他敏双羟萘酸盐片剂溶出曲线。图5.氢溴酸加兰他敏盐片剂溶出曲线。具体实施方式下面通过实施例来进一步说明本专利技术，应该正确理解的是：本专利技术的实施例仅仅是用于说明本专利技术，而不是对本专利技术的限制，所以，在本专利技术的方法前提下对本专利技术的简单改进均属本专利技术要求保护的范围。实施例1将2g氢溴酸加兰他敏溶解在20mL氢氧化钠的乙醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种加兰他敏双羟萘酸盐化合物，其特征在于，具有式I所示的结构，为一种无定形物，/n

【技术特征摘要】
1.一种加兰他敏双羟萘酸盐化合物，其特征在于，具有式I所示的结构，为一种无定形物，





2.如权利要求1所述的一种加兰他敏双羟萘酸盐化合物，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。


3.一种如权利要求1或2所述的加兰他敏双羟萘酸盐化合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：将氢溴酸加兰他敏溶解在氢氧化钠的乙醇溶液中，抽滤不溶物，浓缩滤液制得加兰他敏游离碱；将加兰他敏游离碱与双羟萘酸溶解在有机溶剂中形成混合液，然后将上述混合液转移至反应器中反应；反应结束后从反应液中收集加兰他敏双羟萘酸盐。


4.如权利要求3所述的加兰他敏双羟萘酸盐化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等溶剂中的一种或其组合。


5.如权利要求3所述的加兰他敏双羟萘酸盐化合物的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，秦士慧，孙建合，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37