可用作TAM抑制剂的吡咯并三嗪衍生物的盐制造技术

本申请提供了N‑(4‑(4‑氨基‑7‑(1‑异丁酰基哌啶‑4‑基)吡咯并[1,2‑f][1,2,4]三嗪‑5‑基)苯基)‑1‑异丙基‑2,4‑二氧代‑3‑(吡啶‑2‑基)‑1,2,3,4‑四氢嘧啶‑5‑甲酰胺(I)和N‑(4‑(4‑氨基‑7‑(1‑异丁酰基哌啶‑4‑基)吡咯并[1,2‑f][1,2,4]三嗪‑5‑基)苯基)‑1‑异丙基‑2,4‑二氧代‑3‑苯基‑1,2,3,4‑四氢嘧啶‑5‑甲酰胺(II)的盐形式，所述盐形式可用作TAM激酶的抑制剂；以及其相关方法和中间物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用作TAM抑制剂的吡咯并三嗪衍生物的盐
本公开提供了N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺的盐形式，所述盐形式可用作TAM激酶的抑制剂；以及其相关方法和中间物。
技术介绍
受体酪氨酸激酶(RTK)是从细胞外环境向细胞质和细胞核传递信号以调控诸如存活、生长、增殖、分化、粘着和移行等细胞事件的细胞表面蛋白。TAM亚家族由三种RTK，包括Tyro3、AXL和Mer组成(Graham等,2014,NatureReviewsCancer14,769-785；Linger等,2008,AdvancesinCancerResearch100,35-83)。TAM激酶的特征在于由两个免疫球蛋白样结构域和两个III型纤网蛋白结构域组成的细胞外配体结合结构域。已经鉴定了TAM激酶的两种配体，即，生长停滞特异性蛋白6(GAS6)和蛋白S(PROS1)。GAS6可结合至所有三种TAM激酶并将其激活，而PROS1是Mer和Tyro3的配体(Graham等,2014,NatureReviewsCancer14,769-785)。AXL(也称为UFO、ARK、JTK11和TYRO7)最初被鉴定为来自慢性骨髓性白血病患者的DNA的转化基因(O'Bryan等,1991,MolCellBiol11,5016-5031；Graham等,2014,NatureReviewsCancer14,769-785；Linger等,2008,AdvancesinCancerResearch100,35-83)。GAS6结合至AXL并诱导后续的自磷酸化和AXL酪氨酸激酶激活。AXL激活若干下游信号传导途径，包括PI3K-Akt、Raf-MAPK、PLC-PKC(Feneyrolles等,2014,MolecularCancerTherapeutics13,2141-2148；Linger等,2008,AdvancesinCancerResearch100,35-83)。MER(也称为MERTK、EYK、RYK、RP38、NYK和TYRO12)最初被鉴定为来自成淋巴细胞样表达库的磷酸化蛋白(Graham等,1995,Oncogene10,2349-2359；Graham等,2014,NatureReviewsCancer14,769-785；Linger等,2008,AdvancesinCancerResearch100,35-83)。GAS6与PROS1两者皆可结合至Mer并诱导Mer激酶磷酸化和激活(Lew等,2014)。如同AXL，MER激活也传递下游信号传导途径，包括PI3K-Akt和Raf-MAPK(Linger等,2008,AdvancesinCancerResearch100,35-83)。TYRO3(也称为DTK、SKY、RSE、BRT、TIF、ETK2)最初通过基于PCR的克隆研究而被鉴定(Lai等,Neuron6,691-70,1991；Graham等,2014,NatureReviewsCancer14,769-785；Linger等,2008,AdvancesinCancerResearch100,35-83)。两种配体，GAS6与PROS1，皆可结合至TYRO3并将其激活。尽管在TAMRTK中很少研究TYRO3激活下游的信号传导途径，但看似涉及PI3K-Akt与Raf-MAPK途径两者(Linger等,2008,AdvancesinCancerResearch100,35-83)。发现AXL、MER和TYRO3在癌细胞中过度表达。因此，需要用于调节TAM激酶从而治疗癌症的化合物及其使用方法。
技术实现思路
本申请提供了式I化合物的盐：所述式I化合物可用作TAM抑制剂。本申请还提供了式I化合物的马来酸盐。本申请还提供了制备式I化合物的盐的方法。本申请提供了式II化合物的盐：所述式II化合物可用作TAM抑制剂。本申请还提供了式II化合物的半硫酸盐。本申请还提供了式II化合物的磷酸盐。本申请还提供了式II化合物的马来酸盐。本申请还提供了式II化合物的盐酸盐。本申请还提供了式II化合物的水杨酸盐。本申请还提供了式II化合物的甲烷磺酸盐(即，甲磺酸盐)。本申请还提供了式II化合物的乙烷磺酸盐(即，乙磺酸盐)。本申请还提供了制备式II化合物的盐的方法。本申请还提供了包含式I化合物的盐和式II化合物的盐中的任一种的药物组合物。本申请还提供了抑制TAM激酶的方法，其中所述方法包括使所述TAM激酶与式I化合物的盐和式II化合物的盐中的任一种接触。本申请还提供了抑制AXL和MER激酶的方法，其中所述方法包括使所述AXL或MER激酶与式I化合物的盐和式II化合物的盐中的任一种接触。本申请还提供了治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I化合物的盐和式II化合物的盐中的任一种。附图说明图1示出了代表化合物I马来酸盐形式I的XRPD图案。图2示出了代表化合物I马来酸形式I的DSC热分析图。图3示出了代表化合物I马来酸盐形式I的TGA数据。图4示出了代表化合物II磷酸盐的XRPD图案。图5示出了代表化合物II磷酸盐的DSC热分析图。图6示出了代表化合物II磷酸盐的TGA数据。图7示出了代表化合物II马来酸盐的XRPD图案。图8示出了代表化合物II马来酸盐的DSC热分析图。图9示出了代表化合物II马来酸盐的TGA数据。图10示出了代表化合物II半硫酸盐的XRPD图案。图11示出了代表化合物II半硫酸盐的DSC热分析图。图12示出了代表化合物II半硫酸盐的TGA数据。图13示出了代表化合物II盐酸盐的XRPD图案。图14示出了代表化合物II盐酸盐的DSC热分析图。图15示出了代表化合物II盐酸盐的TGA数据。图16示出了代表化合物II水杨酸盐的XRPD图案。图17示出了代表化合物II水杨酸盐的DSC热分析图。图18示出了代表化合物II水杨酸盐的TGA数据。图19示出了代表化合物II甲磺酸盐的XRPD图案。图20示出了代表化合物II甲磺酸盐的DSC热分析图。图21示出了代表化合物II甲磺酸盐的TGA数据。图22示出了代表化合物II乙磺酸盐的XRPD图案。图23示出了代表化合物II乙磺酸盐的DSC热分析图。图24示出了代表化合物II乙磺酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐，所述盐是N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺马来酸盐。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170927 US 62/564,070;20180803 US 62/714,1961.一种盐，所述盐是N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺马来酸盐。


2.如权利要求1所述的盐，所述盐是1:1化学计量比的N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺与马来酸。


3.如权利要求1所述的盐，所述盐是结晶盐。


4.如权利要求1所述的盐，所述盐是基本上分离的盐。


5.如权利要求1所述的盐，所述盐以在约211℃处具有吸热峰的DSC热分析图为特征。


6.如权利要求1所述的盐，所述盐具有基本上如图2所示的DSC热分析图。


7.如权利要求1所述的盐，所述盐具有基本上如图3所示的TGA热分析图。


8.如权利要求1所述的盐，所述盐就2θ而言具有选自约4.3°、约8.4°、约12.6°、约13.2°和约18.5°的至少一个XRPD峰。


9.如权利要求1所述的盐，所述盐就2θ而言具有选自约4.3°、约8.4°、约12.6°、约13.2°和约18.5°的至少两个XRPD峰。


10.如权利要求1所述的盐，所述盐就2θ而言具有选自约4.3°、约8.4°、约12.6°、约13.2°和约18.5°的至少三个XRPD峰。


11.如权利要求1所述的盐，所述盐就2θ而言具有选自约4.3°、约8.4°、约12.6°、约13.2°和约18.5°的至少四个XRPD峰。


12.如权利要求1所述的盐，所述盐就2θ而言包括以下XRPD峰：约4.3°、约8.4°、约12.6°、约13.2°和约18.5°。


13.如权利要求1所述的盐，所述盐具有基本上如图1所示的XRPD分布。


14.一种盐，所述盐是N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺半硫酸盐。


15.如权利要求14所述的盐，所述盐是1:0.5化学计量比的N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺与硫酸。


16.如权利要求14所述的盐，所述盐是结晶盐。


17.如权利要求14所述的盐，所述盐是基本上分离的。


18.如权利要求14所述的盐，所述盐以在约289.4℃处具有吸热峰的DSC热分析图为特征。


19.如权利要求14所述的盐，所述盐具有基本上如图11所示的DSC热分析图。


20.如权利要求14所述的盐，所述盐具有基本上如图12所示的TGA热分析图。


21.如权利要求14所述的盐，所述盐就2θ而言具有选自约5.3°、约8.5°、约15.3°、约20.1°和约24.9°的至少一个XRPD峰。


22.如权利要求14所述的盐，所述盐就2θ而言具有选自约5.3°、约8.5°、约15.3°、约20.1°和约24.9°的至少两个XRPD峰。


23.如权利要求14所述的盐，所述盐就2θ而言具有选自约5.3°、约8.5°、约15.3°、约20.1°和约24.9°的至少三个XRPD峰。


24.如权利要求14所述的盐，所述盐就2θ而言具有选自约5.3°、约8.5°、约15.3°、约20.1°和约24.9°的至少四个XRPD峰。


25.如权利要求14所述的盐，所述盐就2θ而言包括以下XRPD峰：约5.3°、约8.5°、约15.3°、约20.1°和约24.9°。


26.如权利要求14所述的盐，所述盐具有基本上如图10所示的XRPD分布。


27.一种盐，所述盐选自：
N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺磷酸盐；
N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺马来酸盐；
N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺水杨酸盐；
N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺甲磺酸盐；以及
N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺乙磺酸盐。


28.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至27中任一项所述的盐和药学上可接受的载体。


29.一种抑制TAM激酶的方法，所述方法包括：使...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z·贾，Y·吴，Y·潘，J·周，Q·李，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：美国;US