【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MIR101或MIR128在治疗发作性疾病中的用途相关申请的交叉引用本申请要求于2017年12月6日提交的美国临时申请第62/595,255号的权益和优先权，其被通过引用以其整体并入。
使用微小RNAMIR101或MIR128治疗发作性疾病(seizuredisorder)。背景发作性疾病通常涉及脑中的异常神经细胞活动，引起可能表现为一段时间的异常行为、异常感知、惊厥、意识减弱并且有时丧失意识的发作。发作可以是能够影响脑的许多不同疾病的症状。癫痫(epilepsy)是特征为复发性发作的发作性疾病。参见，例如，Blume等,Epilepsia.2001；42:1212-1218。癫痫发作(epilepticseizure)通常以脑中的异常放电为标志，并且通常表现为意识改变或减弱、不自主运动或惊厥的突然短暂发作。发作可以被分类为局灶性发作(也被称为部分性发作)和全面性发作。局灶性发作仅影响脑的一侧，而全面性发作影响脑的两侧。特定类型的局灶性发作包括单纯局灶性发作、复杂局灶性发作和继发的全面性发作。单纯局灶性发...
【技术保护点】
1.一种用于治疗有相应需要的患者中的发作性疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用包括编码微小RNA-101、pri-miR101或pre-miR101的核酸的载体，其中所述核酸被可操作地连接至启动子，其中所述发作性疾病的一种或更多种症状被改善。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171206 US 62/595,2551.一种用于治疗有相应需要的患者中的发作性疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用包括编码微小RNA-101、pri-miR101或pre-miR101的核酸的载体，其中所述核酸被可操作地连接至启动子，其中所述发作性疾病的一种或更多种症状被改善。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在所述施用后，微小RNA-101、pri-miR101或pre-miR101在所述患者中的表达与所述发作性疾病的症状减轻相关。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述启动子选自由CAG启动子、CMV启动子、人类突触蛋白1基因启动子(hSyn)、强啡肽启动子、脑髓苷启动子和CaMKII启动子组成的组。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述启动子是CAG启动子。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述载体包括土拨鼠转录后调控元件(WPRE)。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述载体包括牛生长激素多腺苷酸化序列(BGHpA)。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述载体包括荧光报告物盒。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述载体是腺病毒相关病毒(AAV)。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述腺病毒相关病毒是AAV1、AAV2、AAV4、AAV5、AAV7、AAV8、AAV9或AAVRec3。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述载体是慢病毒。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述载体被递送至所述患者的脑中的靶位置。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述靶位置是额叶、颞叶、枕叶或顶叶。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述载体经由选自由口服、含服、舌下、直肠、局部、鼻内、阴道和肠胃外组成的组的途径施用。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述载体被直接施用至所述靶位置。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述载体是pAM/CBA-miR101-1-WPRE-BGHpA。
16.根据权利要求1所述的治疗发作性疾病的方法，其中所述发作性疾病选自由以下组成的组：癫痫、具有全面性强直-阵挛性发作的癫痫、具有肌阵挛性失神的癫痫、额叶癫痫、颞叶癫痫、枕叶癫痫、顶叶癫痫、Landau-Kleffner综合征、Rasmussen综合征、Dravet综合征、Doose综合征、CDKL5紊乱、婴儿痉挛(West综合征)、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、疫苗相关脑病、顽固性儿童期癫痫(ICE)、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、Rett综合征、Ohtahara综合征、CDKL5紊乱、儿童期失神性癫痫、特发性震颤、急性反复性发作、良性罗兰多癫痫、癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态(SRSE)、PCDH19小儿癫痫、脑肿瘤诱导的发作、错构瘤诱导的发作、药物戒断诱导的发作、酒精戒断诱导的发作、增加的发作活动和突破性发作。
17.根据权利要求1所述的治疗发作性疾病的方法，其中所述发作性疾病的特征是局灶性发作。
18.根据权利要求1所述的治疗发作性疾病的方法，其中所述发作性疾病是局灶性皮质发育不良。
19.根据权利要求1所述的治疗发作性疾病的方法，其中所述方法提供了选自由以下组成的组的至少一种症状的改善：共济失调、步态障碍、言语障碍、发声、认知功能受损、异常运动活动、临床发作、亚临床发作、张力减退、张力亢进、流口水、口部行为、先兆、惊厥、重复性运动、异常感知、发作的频率和发作的严重程度。
20.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括将超声波应用于所述患者的脑中的靶位置以在所述靶位置处增强所述患者的血脑屏障的透性，其中所述载体被递送至所述靶位置。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述超声波通过颅骨施用。
22.根据权利要求20所述的方法，所述方法还包括使脑的硬脑膜暴露，以及将所述超声波递送至暴露的硬脑膜处或暴露的硬脑膜下方。
23.根据权利要求20所述的方法，其中在施用所述载体之前，将所述超声波施用至所述患者的脑中的所述靶位置。
24.根据权利要求20所述的方法，其中所述载体在应用所述超声波之前施用。
25.一种治疗有相应需要的患者中的发作性疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的增加所述患者的脑中的微小RNA-101分子的水平的药物组合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述组合物包括微小RNA-101、pri-miR101或pre-miR101。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述组合物包括载体，所述载体包括编码微小RNA-101、pri-miR101或pre-miR101的核酸。
28.根据权利要求27所述的方法，其中在所述施用后，微小RNA-101、pri-miR101或pre-miR101在所述患者中的表达与所述发作性疾病的症状减轻相关。
29.根据权利要求27所述的方法，其中编码微小RNA-101、pri-miR101或pre-miR101的所述核酸被可操作地连接至启动子。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述启动子选自由CAG启动子、CMV启动子、人类突触蛋白1基因启动子(hSyn)、强啡肽启动子、脑髓苷启动子和CaMKII启动子组成的组。
31.根据权利要求27所述的方法，其中所述载体包括土拨鼠转录后调控元件(WPRE)。
32.根据权利要求27所述的方法，其中所述载体包括荧光报告物盒。
33.根据权利要求27所述的方法，其中所述载体是腺病毒相关病毒(AAV)。
34.根据权利要求31所述的方法，其中所述腺病毒相关病毒是AAV1、AAV2、AAV4、AAV5、AAV7、AAV8、AAV9或AAVRec3。
35.根据权利要求27所述的方法，其中所述载体是慢病毒。
36.根据权利要求27所述的方法，其中所述载体是pAM/CBA-miR101-1-WPRE-BGHpA。
37.根据权利要求27所述的方法，其中所述载体被递送至所述患者的脑中的靶位置。
38.根据权利要求38所述的方法，其中所述靶位置是额叶、颞叶、枕叶或顶叶。
39.根据权利要求27所述的方法，其中所述载体经由选自由口服、含服、舌下、直肠、局部、鼻内、阴道和肠胃外组成的组的途径施用。
40.根据权利要求37所述的方法，其中所述载体被直接施用至所述靶位置。
41.根据权利要求25所述的方法，其中所述发作性疾病选自由以下组成的组：癫痫、具有全面性强直-阵挛性发作的癫痫、具有肌阵挛性失神的癫痫、额叶癫痫、颞叶癫痫、枕叶癫痫、顶叶癫痫、Landau-Kleffner综合征、Rasmussen综合征、Dravet综合征、Doose综合征、CDKL5紊乱、婴儿痉挛(West综合征)、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、疫苗相关脑病、顽固性儿童期癫痫(ICE)、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、Rett综合征、Ohtahara综合征、CDKL5紊乱、儿童期失神性癫痫、特发性震颤、急性反复性发作、良性罗兰多癫痫、癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态(SRSE)、PCDH19小儿癫痫、脑肿瘤诱导的发作、错构瘤诱导的发作、药物戒断诱导的发作、酒精戒断诱导的发作、增加的发作活动和突破性发作。
42.根据权利要求25所述的方法，其中所述发作性疾病的特征是局灶性发作。
43.根据权利要求25所述的方法，其中所述发作性疾病是局灶性皮质发育不良。
44.根据权利要求25所述的方法，其中所述方法提供了选自由以下组成的组的至少一种症状的改善：共济失调、步态障碍、言语障碍、发声、不自主发笑、认知功能受损、异常运动活动、临床发作、亚临床发作、张力减退、张力亢进、流口水、口部行为、先兆、惊厥、重复性运动、异常感知、发作的频率和发作的严重程度。
45.根据权利要求25所述的方法，所述方法还包括将超声波应用于所述患者的脑中的靶位置以在所述靶位置处增强所述患者的血脑屏障的透性，其中所述载体被递送至所述靶位置。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述超声波通过颅骨施用。
47.根据权利要求45所述的方法，所述方法还包括使所述脑的硬脑膜暴露，以及将所述超声波递送至暴露的硬脑膜处或暴露的硬脑膜下方。
48.根据权利要求45所述的方法，其中在施用所述载体之前，将所述超声波施用至所述患者的脑中的所述靶位置。
49.根据权利要求45所述的方法，其中所述载体在应用所述超声波之前施用。
50.根据权利要求25所述的方法，其中所述组合物包括载体，所述载体为非病毒载体。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述非病毒载体是脂质体介导的递送载体。
52.一种载体，所述载体包括编码微小RNA-101、pri-miR101或pre-miR101的核酸，所述核酸在CAG启动子、土拨鼠转录后调控元件(WPRE)和牛生长激素多腺苷酸化序列(BGHpA)的调控控制下。
53.一种用于治疗有相应需要的患者中的发作性疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用包括编码微小RNA-12...
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