作为RHO相关卷曲螺旋激酶(ROCK)抑制剂的乙烯基杂环制造技术

本发明专利技术提供了具有式(I)的化合物：及其药学上可接受的盐，其中Cy1、Cy2、Cy3、R、R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为RHO相关卷曲螺旋激酶(ROCK)抑制剂的乙烯基杂环相关申请的交叉引用本申请要求于2017年9月3日提交的第62/553,885号美国临时专利申请的权益，由此要求其优先权日期。专利技术背景由Rho相关激酶1(ROCK1)和Rho相关激酶2(ROCK2)组成的Rho相关卷曲螺旋激酶家族成员是由RhoGTPases激活的丝氨酸-苏氨酸激酶。ROCK1和ROCK2均参与广泛的细胞过程，包括肌动蛋白细胞骨架组织、平滑肌细胞收缩、粘附、迁移、增殖、细胞凋亡和纤维化(Loirand,G.RhoKinasesinHealthandDisease:FromBasicSciencetoTranslationalResearch.Pharmacol.Rev.2015,67(4),1074-95)。由纤维化生长因子(包括TGFβ1、血管紧张素I、PDGF和内皮素I)调节的ROCK信号级联参与上皮到间质的转化(Hu,Y.B.,Li,X.,Liang,G.N.,Deng,Z.H.,Jiang,H.Y.,Zhou,J.H.RolesofRho/Rocksignalingpath本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170903 US 62/553,8851.式I的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中
Cy1、Cy2和Cy3各自独立地表示芳基或杂芳基，其任选地与3-8元环烃基、3-8元杂环烃基、6-元芳基或5-6元杂芳基稠合；
R1、R2和R3各自独立地表示一个、两个、三个或四个相同或不同的取代基，其选自氢，氘，卤素，-CN，-NO2，或任选取代的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团、杂芳香族基团，-ORa，-NRbRc，-S(＝O)wRd，-O-S(＝O)wRd，-S(＝O)wNReRf，-C(＝O)Rg，-CO2Rh，-CONRiRj，-NRkCONRlRm，-OCONRnRo，或-NRpCO2Rq；
R是任选取代的杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团；其中，所述任选的取代基选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团、杂芳香族基团、-ORa、-NRbRc、-S(＝O)wRd、-O-S(＝O)wRd、-S(＝O)wNReRf、-C(＝O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRkCO2Rp；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro、Rp和Rq每次出现时独立地选自氢，氘，卤素，-CN，-NO2，或者任选取代的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团；其中，所述任选的取代基选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团、杂芳香族基团、-ORaa、-NRbbRcc、-S(＝O)wRdd、-S(＝O)wNReeRff、-C(＝O)Rgg、-CO2Rhh、-CONRiiRjj、-NRkkCONRllRmm、-OCONRnnRoo或-NRkkCO2Rpp；或者Rb和Rc、Re和Rf、Ri和Rj、Rl和Rm、或Rn和Ro，当连接至相同的氮时，可以任选地形成任选地包含选自O、S(O)w，或N的1-5个额外杂原子作为环原子杂环，并且可以任选地被一个或多个氢、氘、卤素、-CN、-NO2、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团取代；
Raa、Rbb、Rcc、Rdd、Ree、Rff、Rgg、Rhh、Rii、Rjj、Rkk、Rll、Rmm、Rnn、Roo和Rpp，每次出现时，独立地选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团；
w为0、1或2；
A1和A2各自独立地选自氢，氘，卤素，-CN，-NO2，或者任选取代的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团；其中，所述任选的取代基选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团。


2.如权利要求1所述的化合物，其中Cy1是单环或双环或三环的杂芳基。


3.如权利要求2所述的化合物，其中Cy1选自吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、异喹啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基。


4.如权利要求1所述的化合物，其中Cy2和Cy3各自独立地表示单环或双环的芳香族基团，或者单环或双环的杂芳香族基团。


5.如权利要求4所述的化合物，其中Cy2和Cy3各自独立地选自苯基、萘基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基。


6.如权利要求1所述的化合物，其中R为杂环基。


7.如权利要求6所述的化合物，其中R选自吡咯烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、氮杂二氢吲哚基、氮杂异二氢吲哚基、二氢吲唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、氮杂四氢喹啉基和/或氮杂四氢异喹啉基。


8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物的结构为式Ia：



其中V1、V2、V3和V4各自独立地为N或C-R1，其中在相邻碳原子上的两个R1基团与它们连接的碳一起可以任选地形成3-7元的任选地包含选自O、S(O)w或N的1-5个额外杂原子作为环原子的芳香环、杂芳香环或杂环，并且可以任选地被一个或多个氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或者脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团；
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为N或C-R2，其中在相邻碳原子上的两个R2基团与它们连接的碳一起可以任选地形成3-7元的任选地包含选自O、S(O)w或N的1-5个额外杂原子作为环原子的芳香环、杂芳香环或杂环，并且可以任选地被一个或多个氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或者脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为N或C-R3，其中在相邻碳原子上的两个R3基团与它们连接的碳一起可以任选地形成3-7元的芳香环、杂芳香环或杂环；所述环可以任选地包含选自O、S(O)w或N的1-5个额外杂原子作为环原子，并且可以任选地被取代；其中所述任选的取代基选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或者脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团。


9.如权利要求8所述的化合物，其中所述化合物的结构为式Ib：



其中Y1和Y2各自独立地为N或C-R3，其中两个R3基团与它们连接的碳一起可以任选地形成3-7元的任选地包含选自O、S(O)w或N的1-5个额外杂原子作为环原子的芳香环、杂芳香环或杂环，并且可以任选地被一个或多个氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或者脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团。


10.如权利要求9所述的化合物，其中所述化合物的结构为式Ic：



其中R4表示一个、两个、三个或四个取代基，其独立地选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团、杂芳香族基团、-ORa、-NRbRc、-S(＝O)wRd、-O-S(＝O)wRd、-S(＝O)wNReRf、-C(＝O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRkCO2Rp。


11.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下：
(E)-5-甲氧基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2，4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉；
(E)-2-(4-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5-甲氧基异吲哚啉；
(E)-4-(2-(2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙烯基)喹诺酮；
(E)-4-(2-(2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
(E)-4-(2-(2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙烯基)嘧啶-2-胺；
(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-醇；
(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基三氟甲磺酸酯；
(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-甲腈；
(E)-N，N-二甲基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙胺；
(E)-甲基2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酸酯；
(E)-N-甲基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺；
(E)-N-乙基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺；
(E)-N-异丙基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺；
(E)-5-氟-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2，4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉；
(E)-5-氯-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2，4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉；
(E)-5-溴-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2，4’-联嘧啶]-2’-...

【专利技术属性】
技术研发人员：李安虎，迪佰恩度·德纳，林东星，萨提什库玛·盖德海亚，郑大云，普拉卡什·纳拉扬，奎萨·阿里，拉沙·帕卡，伊萨克·D·戈德伯格，
申请(专利权)人：安吉昂生物医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US