用于治疗炎性肠病的方法技术

本公开提供了用于通过施用如本文中大体上并且在类别和亚类中所描述的式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物来治疗炎性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎的方法，并且另外提供了它们的药物组合物。了它们的药物组合物。了它们的药物组合物。了它们的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗炎性肠病的方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2019年11月20日提交的美国临时专利申请号62/938248的优先权，其全部内容特此以引用方式并入。

技术介绍

[0003]炎性肠病(IBD)是一种炎性病状，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。尽管UC影响整个结肠，但CD通常影响回肠但可以发生在胃肠道的任何部分。IBD可以表现为急性或慢性结肠炎，其特征是伴随腹泻和腹痛的复发性肠炎。炎症的反复发作会导致组织重塑，并且是IBD的严重表现，并且是发病的主要原因，通常需要住院和手术干预。
[0004]IBD的发生率在全球范围内正不断增加，并且是一个不断扩大的全球健康问题。据估计，欧洲有250万
‑
300万人受到IBD的影响。根据疾病控制和预防中心(CDC)的数据，2015年美国有310万成年人被诊断出患有IBD(即CD或UC)，自2008年报告诊断的约140万成年人显著增加。在美国，IBD造成每年约1,300,000次就诊和约92,000次住院。在这些当中，75％的被诊断出患有CD的患者和25％的被诊断出患有UC的患者需要手术。与IBD相关的风险因素包括环境、遗传和免疫因素。
[0005]IBD是患者发病的主要原因，并且是医疗保健预算的主要消耗项。欧洲研究估计，欧洲用于IBD的直接医疗保健费用为每年约50亿欧元。2008年，CDC报告表明，美国用于IBD的直接治疗费用估计为约63亿美元，并且间接费用估计为另外的55亿美元。
[0006]IBD是以过度激活适应性免疫应答为特征的自身免疫疾病。各种因素(包括遗传因素)改变肠道菌群并触发炎症反应，这激活结肠中的T细胞、B细胞、肥大细胞、巨噬细胞和小胶质细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞，从而诱导粘膜破坏。上皮和内皮损伤释放趋化因子，趋化因子促进炎性细胞的募集和激活以及各种细胞因子的释放。
[0007]肠纤维化通常定义为由慢性炎症和肠创伤愈合受损导致的细胞外基质(ECM)的过度沉积，代表IBD的严重并发症并具有重要的临床含义。对于UC和CD两者来说都是如此。在UC中，粘膜层和粘膜下层的受累引起粘膜肌层增厚伴ECM积聚，可能促使结肠缩短或变硬，而在CD中，炎性过程的透壁性质之后是肠壁增厚，并最终形成窄缩(stricture)和狭窄(stenosis)。超过三分之一的CD患者出现明显的纤维性狭窄表型，表现为肠腔逐渐缩窄和潜在的梗阻。连同瘘管一起，肠狭窄在CD中代表手术的主要适应症，而在UC中，由于肠狭窄而进行手术的适应症更少见。多达80％的所有罹患CD的患者在其疾病过程期间接受至少一次手术。在大约一半的这些患者中，继发于肠壁纤维化的窄缩形成和梗阻是手术的主要原因，这表示在大约三分之一的所有CD患者中，过度的瘢痕组织形成是需要手术的基础。吻合部位处的疾病复发很常见，并且还可能出现复发性窄缩形成。进行性肠纤维化导致环周肠壁增厚、蠕动受损和肠梗阻。

技术实现思路

[0008]本公开提供了某些用于改进炎性肠病(IBD)(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)的治
疗的技术。在一些实施方案中，本公开提供了使用本文所述的化合物治疗IBD的方法。
[0009]在一些实施方案中，本公开提供了治疗IBD(例如，通过诸如延迟其发作和/或降低其一种或多种特征的程度和/或频率来减轻其严重程度)的方法，所述方法可包括施用式(I)化合物：
[0010][0011]或其药学上可接受的盐或其前药；
[0012]其中R1为
‑
COOR5；
[0013]R2为H或前药部分，任选地为氨基甲酸酯或酰胺；
[0014]R3和R4独立地为H、芳基或杂芳基，其可任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7取代；
[0015]R5为低级烷基；
[0016]R6和R7独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NHCOR8取代；
[0017]R8和R9独立地为H或低级烷基；
[0018]A为N或CH，其中一个A为氮；并且
[0019]B为O或S。
[0020]在一些实施方案中，本文所述的方法包括施用式(II)化合物：
[0021][0022]或其药学上可接受的盐或其前药；
[0023]其中R1为
‑
COOR5；
[0024]R2为H或前药部分，任选地为氨基甲酸酯或酰胺；
[0025]R3和R4独立地为H、芳基或杂芳基，其可任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7取代；
[0026]R5为低级烷基；
[0027]R6和R7独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NHCOR8取代；
[0028]R8和R9独立地为H或低级烷基；并且
[0029]B为O或S。
[0030]在一些实施方案中，本文所述的方法包括施用式(III)化合物：
[0031][0032][0033]或其药学上可接受的盐或其前药；
[0034]其中R1为
‑
COOR5；
[0035]R2为H或前药部分，任选地为氨基甲酸酯或酰胺；
[0036]R3和R4独立地为H、芳基或杂芳基，其可任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7取代；
[0037]R5为低级烷基；
[0038]R6和R7独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NHCOR8取代；
[0039]R8和R9独立地为H或低级烷基；并且
[0040]B为O或S。
[0041]在一些实施方案中，本文所述的方法包括施用式(IV)化合物：
[0042][0043]或其药学上可接受的盐或其前药；
[0044]其中R1为
‑
COOR5；
[0045]R2为H或前药部分，任选地为氨基甲酸酯或酰胺；
[0046]R3和R4独立地为H、芳基或杂芳基，其可任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7取代；
[0047]R5为低级烷基；
[0048]R6和R7独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NHCOR8取代；
[0049]R8和R9独立地为H或低级烷基；并且
[0050]B为O或S。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗炎性肠病的方法，其包括向有需要的受试者施用式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1为
‑
COOR5；R2为H；R3和R4独立地为H、芳基或杂芳基，其可任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7取代；R5为低级烷基；R6和R7独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NHCOR8取代；R8和R9独立地为H或低级烷基；A为N或CH，其中一个A为氮；并且B为O或S。2.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式(II)：或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式(III)：或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式(IV)：或其药学上可接受的盐。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中R2为氢。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中R3为氢。7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中R4为任选地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7取代的苯基。8.如权利要求7所述的方法，其中R4为被NR6COR7取代的苯基。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中R5为甲基。10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中R6为甲基。11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中R7为12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中B为O。13.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)
‑3‑
(((4
‑
((2
‑
(乙基(甲基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑6‑
甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。14.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)
‑3‑
(((4
‑
((3
‑
(二甲基氨基)
‑3‑
氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑6‑
甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。15.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)
‑3‑
(((4
‑
(2
‑
(1,1
‑
二氧桥硫代吗啉代)
‑
N
‑
甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑6‑
甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。16.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)
‑3‑
(((4
‑
(2
‑
(二甲基氨基)
‑
N
‑
甲基乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑6‑
甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。17.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)
‑3‑
(((4
‑
(N
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)乙酰胺基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑6‑
甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。18.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)
‑3‑
(((4
‑
(甲基(2
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑6‑
甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。19.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)
‑3‑
(((4
‑
((2
‑
(乙基(甲基)氨基)
‑
2
‑
氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
c]吡啶
‑6‑
甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。20.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为(Z)
‑3‑
(((4
‑
((3
‑
(二甲基氨基)
‑3‑
氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
c]吡啶
‑6‑
甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。21.如权利要求1所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：安吉昂生物医药公司，
类型：发明
国别省市：