一种氯代土霉素的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种氯代土霉素的制备方法，可广泛应用于兽药技术领域，其解决了现有氯代土霉素的制备方法毒副作用大、环境危害大、废液处理成本高、中间产品稳定性差的技术问题，其反应方程式如下：第一步化学反应方程式：

【技术实现步骤摘要】
一种氯代土霉素的制备方法
本专利技术涉及兽药
，尤其涉及一种氯代土霉素的制备方法。
技术介绍
氯代土霉素全称为11α-氯代-6，12半缩酮土霉素，其结构式如下：氯代土霉素是生产强力霉素(盐酸多西环素)的重要中间产物，他是由土霉素经过氯代反应制得，并用于制备11α-氯-6-次甲基土霉素，而11α-氯-6-次甲基土霉素是生产强力霉素的重要中间体。强力霉素是抗生素的一种，此外该药还广泛用于兽药对多种球菌和杆菌有抗菌作用，对立克次体、阿米巴疟原虫等有抑制作用。用于治疗呼吸道感染、尿路感染及肠道感染等。目前强力霉素应用广泛，市场需求量很大。经检索，公开号为CN106946816A提供一种氯代土霉素的制备方法，其摘要内容为：本专利技术公开了一种氯代土霉素的制备方法，包括：1)在配有机械搅拌的反应器中加入甲醇，控温在10-15℃，再向反应器中加入土霉素，搅拌降温后加入N-氯代丁二酰亚胺，充分搅拌反应1h，反应后又晶体析出；2)将步骤1)中得到的混合物，注入到过滤设备中过滤，并用甲醇进行洗涤，30min后出料；3)将步骤2)中得到的产物，通过干燥设备进行干燥处理。本专利技术的氯代土霉素的制备方法，反应物N-氯代丁二酰亚胺用量更少，毒副作用低，提高了反应收率，可以达到95％。因而产生的废渣较少，具有很好的实用性。该氯代土霉素的制备方法虽然具有一定的技术效果，但是仍然主要存在以下三方面问题：(1)反应物N-氯代丁二酰亚胺虽然用量更少，毒副作用低，但是其为腐蚀性物质，对于人体毒副作用依然较大，吸入或粘在皮肤上导致灼伤，严重的甚至需要送医诊治，且环境危害大；(2)过滤废液中含有过量的N-氯代丁二酰亚胺，处理成本较高；(3)N-氯代丁二酰亚胺对湿气敏感，稳定性差；该氯化剂自身制备过程复杂，风险性较高，制备过程中氯化反应温度高于8℃有爆炸风险。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术难题，提供一种氯代土霉素的制备方法，其毒副作用低，环境危害小，废液处理成本低，中间产品稳定性好。本专利技术解决技术问题所采用的技术方案是：本专利技术提供一种氯代土霉素的制备方法，其反应方程式如下：第一步化学反应方程式：第二步化学反应方程式：优选的，上述的一种氯代土霉素的制备方法，包括以下步骤：(1)向反应器内加入水，温度控制在55～60℃，再向反应器内投入三聚氰酸，搅拌溶解；(2)向步骤(1)得到的三聚氰酸溶液内通入氯气，溶液PH值控制在2.0～3.5，反应至少1.5h；(3)对步骤(2)得到的固液混合物进行热过滤，通过过滤除去氢氯酸，滤饼用热水漂洗，进一步除去滤饼内的氢氯酸，烘干后得到一氯异氰尿酸固体；(4)向反应器中加入甲醇，温度控制在25～30℃，再向反应器中加入土霉素，搅拌均匀后再加入步骤(3)得到的一氯异氰尿酸固体，搅拌反应至少1h，反应后有晶体析出；(5)将步骤(4)得到的混合物过滤，通过过滤除去没反应的一氯异氰尿酸、及生成的三聚氰酸，滤饼用甲醇洗涤，进一步除去滤饼内残留的三聚氰酸原液及有机杂质，至少30min后出料；(6)将步骤(5)得到的产物通过干燥设备进行干燥处理，得到氯代土霉素。优选的，步骤(1)三聚氰酸液相含量％≥98.5，搅拌时间为2～3h。优选的，步骤(2)中氯气的用量与三聚氰酸的用量的质量比为0.53～0.55：1，使氯气与三聚氰酸反应生成一氯异氰尿酸。优选的，步骤(3)中滤饼用热水漂洗1～2次，70～80℃烘干。优选的，步骤(4)中甲醇、一氯异氰尿酸用量过量，使土霉素充分反应，例如甲醇、土霉素、一氯异氰尿酸固体的用量质量比为10：1：0.39。优选的，步骤(4)中洗涤滤饼的甲醇温度为30～50℃。优选的，步骤(4)中滤饼用甲醇洗涤1～2次。优选的，步骤(3)和步骤(6)中干燥设备为转股干燥器或者气流烘干器。本专利技术有益效果在于：本专利技术提供一种氯代土霉素的制备方法，其氯化剂一氯异氰尿酸稳定，纯度高，操作及后处理简单，危害性小，工艺经济又环保，且氯代土霉素的质量收率可达到95.8％以上。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本专利技术的保护范围。本专利技术中所使用的方法如无特殊规定，均为常规的生产方法；所使用的试剂，如无特殊规定，均为常规的市售产品。实施例1一种氯代土霉素的制备方法，包括以下步骤：(1)在配有温度计和机械搅拌的500ml四口瓶中加入纯化水350g，升温至55～60℃，一次性加入12.9g粉碎的三聚氰酸搅拌全溶；(2)向步骤(1)四口瓶中得到的三聚氰酸溶液内缓慢通入氯气，氯气质量控制在6.8～7.1g，溶液PH值控制在2.0～2.5之间反应1.5h；(3)反应完成后，对步骤(2)得到的固液混合物进行热过滤，滤饼用20g55～60℃热水漂洗1～2次，于70～80℃烘箱中烘干，得到一氯异氰尿酸固体13.54g备用。经检测，一氯异氰尿酸固体液相含量96.45％，摩尔收率79.85％；(4)向另一个配有温度计和机械搅拌的500ml四口瓶中加入300g甲醇，升温至25～30℃，再向反应器中加入30g土霉素，搅拌均匀后再加入11.83g步骤(3)得到的一氯异氰尿酸固体，搅拌反应1h，反应后有晶体析出；(5)将步骤(4)得到的混合物过滤，滤饼用30～50℃甲醇15g洗涤1～2次，至少30min后出料；(6)将步骤(5)得到的产物用35～40℃真空烘箱烘干得到固体干品28.74g，得到氯代土霉素，质量收率95.80％。实施例2一种氯代土霉素的制备方法，包括以下步骤：(1)在配有温度计和机械搅拌的500ml四口瓶中加入纯化水350g，升温至55～60℃，一次性加入12.9g粉碎的三聚氰酸搅拌全溶；(2)向步骤(1)四口瓶中得到的三聚氰酸溶液内缓慢通入氯气，氯气质量控制在6.8～7.1g，溶液PH值控制在2.5～3.0之间反应1.5h；(3)反应完成后，对步骤(2)得到的固液混合物进行热过滤，滤饼用20g55～60℃热水漂洗1～2次，于70～80℃烘箱中烘干，得到一氯异氰尿酸固体15.83g备用。经检测，一氯异氰尿酸固体液相含量98.30％，摩尔收率95.51％；(4)向另一个配有温度计和机械搅拌的500ml四口瓶中加入300g甲醇，升温至25～30℃，再向反应器中加入30g土霉素，搅拌均匀后再加入11.83g步骤(3)得到的一氯异氰尿酸固体，搅拌反应1h，反应后有晶体析出；(5)将步骤(4)得到的混合物过滤，滤饼用30～50℃甲醇15g洗涤1～2次，至少30min后出料；(6)将步骤(5)得到的产物用35～40℃真空烘箱烘干得到固体干品28.94g，得到氯代土霉素，质量收率96.47％。实施例3一种氯代土霉素的制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氯代土霉素的制备方法，其特征在于：其反应方程式如下：/n第一步化学反应方程式：/n

【技术特征摘要】
1.一种氯代土霉素的制备方法，其特征在于：其反应方程式如下：
第一步化学反应方程式：



第二步化学反应方程式：





2.根据权利要求1所述的一种氯代土霉素的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)向反应器内加入水，温度控制在55～60℃，再向反应器内投入三聚氰酸，搅拌溶解；
(2)向步骤(1)得到的三聚氰酸溶液内通入氯气，溶液PH值控制在2.0～3.5，反应至少1.5h；
(3)对步骤(2)得到的固液混合物进行热过滤，滤饼用热水漂洗，烘干后得到一氯异氰尿酸固体；
(4)向反应器中加入甲醇，温度控制在25～30℃，再向反应器中加入土霉素，搅拌均匀后再加入步骤(3)得到的一氯异氰尿酸固体，搅拌反应至少1h，反应后有晶体析出；
(5)将步骤(4)得到的混合物过滤，滤饼用甲醇洗涤，至少30min后出料；
(6)将步骤(5)得到的产物通过干燥设备进行干燥处理，得到氯代土霉素。


3.根据权利要求2所述的一种氯代土霉素的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：张建强，李琦斌，刘聪，郭兴龙，达先鹏，
申请(专利权)人：山东国邦药业有限公司，国邦医药化工集团有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37