一种米诺环素二对氯苯磺酸盐晶型及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种米诺环素二对氯苯磺酸盐晶型及其制备方法和应用。目前的盐酸米诺环素制备工艺中，最后一步氢化反应的后处理和纯化操作是该工艺的瓶颈部分。本发明专利技术米诺环素二对氯苯磺酸盐晶型的制备方法，包含下列步骤：氢化偶氮物溶解在醇类溶剂，加入酸和钯碳催化剂，用氮气置换后，进行氢化反应，然后加入质量百分数为35‑40％的甲醛，继续进行氢化反应；反应结束后，用氮气置换，过滤催化剂，加入对氯苯磺酸进行结晶，缓慢将温度降至终点温度，过滤，干燥。本发明专利技术的制备方法简便、稳定，适合产业化，也有利于于后续的过滤和干燥操作；制得的米诺环素二对氯苯磺酸盐晶型，其产品质量足以满足用来制备合格的盐酸米诺环素原料药。

【技术实现步骤摘要】
一种米诺环素二对氯苯磺酸盐晶型及其制备方法和应用
本专利技术涉及盐酸米诺环素的中间体，具体地说是一种米诺环素二对氯苯磺酸盐晶型及其制备方法和应用。
技术介绍
盐酸米诺环素(Ⅱ)，英文名：Minocycline，化学名：(4S–(4α,4aα,5aα,12aα))-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺；(4S–(4α,4aα,5aα,1α))-4,7-Bis(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacenecarbox-amide。商品名：地美环素、美满霉素、康尼。其化学结构式：盐酸米诺环素属第二代半合成四环素类广谱抗生素，具有高效和长效性。在四环素类抗生素中，该品的抗菌作用较强，抗菌谱与四环素相近，对革兰阳性菌包括耐四环素的金黄色葡萄球菌、链球菌等和革兰阴性菌中的淋病耐瑟菌等均有很强的作用；对革兰阴性杆菌的作用一般较弱；该品对沙眼衣原体和溶脲支原体亦有较好的抑制作用。盐酸米诺环素作用机制是与细菌或其他病原微生物中核糖体30S亚基的A位置结合，阻止肽链的延长，从而抑制细菌或其他病原微生物的蛋白质合成。该品系抑菌药，但在高浓度时，也具有杀菌作用。在临床上，盐酸米诺环素用于因葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、淋病奈瑟菌、痢疾杆菌、大肠埃希菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌、梅毒螺旋体及衣原体等病原体引起的感染。盐酸米诺环素是销量最大的四环素类药物，也是生产新型四环素类抗生素的关键原料。以盐酸米诺环素为起始原料，可以生产替加环素，也可以制得处于Ⅲ临床的四环素类广谱抗菌药Omadacycline，该药物用于治疗成人复杂性皮肤和皮肤结构感染(cSSSIs)和中重度社区获得性肺炎；以生产盐酸米诺环素的关键中间体山环素为起始原料，还可以制得处于Ⅲ临床的四环素类药物sarecycline，sarecycline是一种耐受性好，每日一次的口服窄谱四环素类抗生素用于治疗痤疮和酒渣鼻。因此，盐酸米诺环素及中间体在四环素产业链中居于核心地位，同时也是目前工艺难度和产业化最难的四环素类产品。纵览专利和文献，盐酸米诺环素的合成共有如下路线：1.文献(Joc,1971,36,5,723)：以山环素为原料，进行硝化反应得到7-硝基山环素，对7-硝基山环素进行催化氢化得到7-氨基山环素，7-氨基山环素与甲醛在钯炭催化下进行加氢反应得到盐酸米诺环素。该文献报道合成盐酸米诺环素的路线步骤长，收率低，反应条件苛刻，且硝化会产生9位的副产物，分离纯化工作繁琐。2.法国专利Fr92088，用7-偶氮苯磺酸山环素为原料，在钯炭催化下，与甲醛和氢气反应得到盐酸米诺环素。该专利使用的原料7-偶氮苯磺酸山环素。但是其原料同样需山环素经过氯代、偶氮化两步反应才能得到，步骤长；工艺中用到有爆炸风险重氮盐；最后一步氢化反应脱去的对氨基苯磺酸及对甲胺苯磺酸和对二甲胺苯磺酸杂质，需要用到柱层析纯化，工艺复杂。3.美国专利US5202449：用7-氨基山环素为原料，在钯炭催化下，与甲醛和氢气反应得到盐酸米诺环素。该专利使用的原料7-氨基山环素稳定性差，不容易得到。4.文献(joc,2002,67,14,5025)：在含氮溶剂中，以7-碘山环素为原料，与三甲基锡二甲胺反应生成盐酸米诺环素。该文献的原料7-碘山环素非常昂贵，三甲基锡二甲胺不稳定且毒性较大，制备困难，无产业化价值。5.美国专利US2010/305072：用7-氨基山环素为原料，采用钯碳加氢与甲醛反应得到盐酸米诺环素。该专利做了收率提高的改进，但是，使用的原料7-氨基山环素不容易得到，且稳定性差。6.中国专利CN103387512：以盐酸去甲金霉素为起始原料，进过两步反应得到盐酸米诺环素。该法未我们未能够有效重现且该方法也需要也需要柱层析。此外，工艺中用到均相钯化剂，对于和四环素分子有较强络合能力的、在原料药中需要严格控制的重金属钯的除去，技术上非常具有挑战性。7.美国专利US3403179：用7-偶氮酯山环素为原料，采用钯碳加氢与甲醛反应得到盐酸米诺环素。上述专利和文献报道的合成盐酸米诺环素的众多工艺，在最后一步催化氢化得到米诺环素游离碱或其盐形式的后处理过程中，一般有两种后处理方法：(1)将反应液直接加到醚类溶剂(乙醚、甲基叔丁基醚等)，烷烃(正己烷、正庚烷等)的单一或混合溶剂中，过滤析出的固体。一般来讲，这种后处理方法除杂质能力差、得到的盐酸米诺环素原料药产品质量差，达不到原料药的质量要求。(2)柱层析后处理法：氢化后过滤催化剂，蒸去大部分反应溶剂，加水，用碱或酸调节pH，依次用水和不同比例的水和醇的混合溶剂洗涤，收集符合质量要求的流出液部分，蒸去大部分溶剂，调节PH析晶。该后处理方法的弊端也是显而易见的：柱层析法生产效率极其低下，且需占用大量的生产设备；四环素类产品在溶液状态下稳定性差，降解速率和温度及时间呈正相关函数关系，柱层析操作很难缩短操作时间，势必导致降解的不断发生；柱层析操作会产生大量难以处理的含抗菌活性的废水，离绿色化学的现行要求相去甚远；用该后处理法制得的盐酸米诺环素原料药同样难以持续确保其产品质量符合质量标准。鉴于盐酸米诺环素在四环素类产品链中的重要地位，大量、高效、绿色地生产高质量的盐酸米诺环素居于整个产品链的核心地位，其中最后一步氢化反应的后处理和纯化操作是盐酸米诺环素工艺的瓶颈，急需要有方法上的重大突破，在上述方法之外找到新的、简便高效及可稳定产业化的方法。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的众多不足，提供一种米诺环素二对氯苯磺酸盐晶型，其粒径分布情况有利于后续过滤和干燥操作，以满足用来制备合格的盐酸米诺环素原料药对其的质量要求。为此，本专利技术采用如下的技术方案：一种米诺环素二对氯苯磺酸盐晶型，所述米诺环素二对氯苯磺酸盐的结构式如下：其通过X-粉末衍射2θ表示的谱图具有图1所示的衍射峰。作为上述米诺环素二对氯苯磺酸盐晶型的补充，其通过X-粉末衍射2θ表征如下：7.6±0.2、7.9±0.2、10.3±0.2、13.2±0.2、13.5±0.2、13.7±0.2、14.1±0.2、15.2±0.2、15.8±0.2、16.1±0.2、17.0±0.2、17.4±0.2、18.7±0.2、19.5±0.2、20.4±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、22.5±0.2、23.5±0.2、24.3±0.2、25.0±0.2、25.2±0.2、25.7±0.2。作为上述米诺环素二对氯苯磺酸盐晶型的补充，其通过图2的红外谱图表征。作为上述米诺环素二对氯苯磺酸盐晶型的补充，其通过红外光谱的波数表征如下：3323±2cm-1、3173±2cm-1、3082±2cm本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种米诺环素二对氯苯磺酸盐晶型，其特征在于，所述米诺环素二对氯苯磺酸盐的结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种米诺环素二对氯苯磺酸盐晶型，其特征在于，所述米诺环素二对氯苯磺酸盐的结构式如下：



其通过X-粉末衍射2θ表示的谱图具有图1所示的衍射峰。


2.根据权利要求1所述的米诺环素二对氯苯磺酸盐晶型，其特征在于，其通过X-粉末衍射2θ表征如下：7.6±0.2、7.9±0.2、10.3±0.2、13.2±0.2、13.5±0.2、13.7±0.2、14.1±0.2、15.2±0.2、15.8±0.2、16.1±0.2、17.0±0.2、17.4±0.2、18.7±0.2、19.5±0.2、20.4±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、22.5±0.2、23.5±0.2、24.3±0.2、25.0±0.2、25.2±0.2、25.7±0.2。


3.根据权利要求1或2的米诺环素二对氯苯磺酸盐晶型，其特征在于，其通过图2的红外谱图表征。


4.根据权利要求1或2的米诺环素二对氯苯磺酸盐晶型，其特征在于，其通过红外光谱的波数表征如下：3323±2cm-1、3173±2cm-1、3082±2cm-1、3067±2cm-1、2982±2cm-1、2938±2cm-1、2749±2cm-1、2363±2cm-1、1917±2cm-1、1647±2cm-1、1337±2cm-1、1165±2cm-1、1032±2cm-1、1007±2cm-1、829±2cm-1、756±2cm-1、648±2cm-1。


5.根据权利要求1或2的米诺环素二对氯苯磺酸盐晶型，其特征在于，其通过图4的差示扫描量热曲线表征。


6.根据权利要求1或2的米诺环素二对氯苯磺酸盐晶型，其特征在于，其通过图5的核磁氢谱确定该分子中米诺环素和对氯苯磺酸的摩尔比为1:2。


7.米诺环素二对氯苯磺酸盐晶型的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：
氢化偶氮物溶解...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘泺，吴国锋，申向黎，余腾飞，金建青，黎亮，谢斌，李炜，陈龙，
申请(专利权)人：浙江昌海制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33