一种连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法技术

本发明专利技术涉及一种连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法，包括：将米诺环素、亚硝酸钠和硫酸送入反应釜中反应，之后将反应液从反应釜底送入转盘萃取塔的顶部，同时从转盘萃取塔底部送入有机胺的乙酸乙酯溶液逆流萃取，调节转盘萃取塔中转盘转速使两相混合，之后反应液从所述转盘萃取塔的塔底排出，萃取乙酸乙酯相从所述转盘塔的塔顶排出，之后减压浓缩乙酸乙酯相，并降温析晶，过滤得所述硝基米诺环素。本发明专利技术通过采用反应釜偶联转盘塔实现了米诺环素与亚硝酸钠的硝化反应和硝基米诺环素分离的连续生产过程。使得反应产物可及时连续地从反应体系中分离出来，实现低能耗、简单、快速地连续生产，得到的反应产物硝基米诺环素的产率大于90%。

A green production method for continuous preparation of nitrominocycline

【技术实现步骤摘要】
一种连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法
本专利技术属于制药领域，具体涉及一种利用米诺环素和亚硝酸钠生产硝基米诺环素的方法，涉及在制药领域中替加环素重要中间体硝基米诺环素的制备技术。
技术介绍
替加环素也称为9-叔丁基甘氨酰胺基米诺环素，替加环素原研开发公司为惠氏，是首个获批静脉内给药的甘酰胺环素类抗生素。替加环素抗菌谱广，起效迅速，抗菌效果强。硝基米诺环素是生产替加环素工艺过程中的重要中间体。目前硝基米诺环素在工业上应用得较多的生产方法主要是米诺环素硝化法，目前该工艺存在的问题主要是产物硝基米诺环素在反应体系中难以分离，同时反应所用的硫酸会造成环境的严重污染等问题。
技术实现思路
本专利技术的技术目的是提供一种由米诺环素和亚硝酸钠生产硝基米诺环素的方法，该工艺通过采用反应釜偶联转盘塔实现了米诺环素与亚硝酸钠的硝化反应及硝基米诺环素分离的连续生产过程。使得反应产物可及时连续地从反应体系中分离出来，实现低能耗、简单、快速地连续生产，得到的反应产物硝基米诺环素的产率大于90％。为实现本专利技术的技术目的，本专利技术的技术方案是：一种连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法，包括：将米诺环素、亚硝酸钠和硫酸送入反应釜中反应，之后将反应液从反应釜底送入转盘萃取塔的顶部，同时从所述转盘萃取塔的底部送入有机胺的乙酸乙酯溶液逆流萃取，调节所述转盘萃取塔中转盘的转速使两相混合，之后反应液从所述转盘萃取塔的塔底排出，萃取乙酸乙酯相从所述转盘萃取塔的塔顶排出，之后减压浓缩乙酸乙酯相，并降温析晶，过滤得所述硝基米诺环素。优选的，所述反应在强烈搅拌下进行。优选的，所述的亚硝酸钠和米诺环素的摩尔配比是10:1～1:1。优选的，所述的硫酸和米诺环素的摩尔配比是20:1～1:1。优选的，所述反应的温度为20～80℃。优选的，所述反应的时间为1～10h。优选的，反应液送入转盘萃取塔的流量为所述有机胺的乙酸乙酯溶液的流量的0.1～1.0倍。优选的，所述的有机胺为甲胺、二乙胺、三乙胺或异丙胺。优选的，所述的转盘萃取塔的转盘的转速为30～240rpm。由于产物硝基米诺环素属碱性化合物，在酸性条件下较易溶于水中，但是在碱性条件下其水溶性显著降低，脂溶性增强，故较容易被萃取到有机相中去。通过转盘逆流萃取塔可以实现产物硝基米诺环素与原反应体系的连续分离。将反应和连续萃取工艺应用到硝基米诺环素的生产工艺中，能实现工艺的连续化，生产成本将得以很大的降低。同时反应体系中所用的硫酸同步被有机胺中和后成为近于弱酸性的硫酸盐，对环境的污染大大降低。附图说明图1为本专利技术工艺装置图。其中：1是反应釜，2是转盘萃取塔，3是有机胺的乙酸乙酯溶液储槽，4是有机胺的硫酸盐储槽，5是产物收集储槽。具体实施方式实施例1反应产物采用高效液相色谱法进行定性定量检测：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×150mm，3μm或效能相当的色谱柱)，以0.03mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节pH值至6.3)-乙腈(44:56)为流动相；检测波长为250nm，进样量20μl。将亚硝酸钠和米诺环素按照摩尔配比10:1；硫酸和米诺环素按照摩尔配比1:1泵入反应釜中，加热至反应温度35℃，强烈搅拌反应5h，将反应液从反应釜底泵入转盘萃取塔的顶部，同时从转盘萃取塔的底部泵入异丙胺的乙酸乙酯溶液逆流萃取，确保反应液泵入转盘萃取塔的流量为连续加入异丙胺的乙酸乙酯溶液流量的0.8倍，调节转盘萃取塔中转盘转速30rpm使两相充分混合。反应液从塔底排出，萃取乙酸乙酯相从塔顶排出。减压浓缩乙酸乙酯相，并降温析晶，过滤得高纯度的硝基米诺环素，收率为91.3％。实施例2反应产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：将亚硝酸钠和米诺环素按照摩尔配比8:1；硫酸和米诺环素按照摩尔配比20:1泵入反应釜中，加热至反应温度20℃，强烈搅拌反应3h，将反应液从反应釜底泵入转盘萃取塔的顶部，同时从转盘萃取塔底部泵入二乙胺的乙酸乙酯溶液逆流萃取，确保反应液泵入转盘萃取塔的流量为连续加入二乙胺乙酸乙酯溶液流量的0.5倍，调节转盘塔中转盘转速240rpm使两相充分混合。反应液从塔底排出，萃取乙酸乙酯相从塔顶排出。减压浓缩乙酸乙酯相，并降温析晶，过滤得高纯度的硝基米诺环素，收率为92.9％。实施例3反应产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：将亚硝酸钠和米诺环素按照摩尔配比5:1；硫酸和米诺环素按照摩尔配比15:1泵入反应釜中，加热至反应温度80℃，强烈搅拌反应1h，将反应液从反应釜底泵入转盘萃取塔的顶部，同时从转盘萃取塔底部泵入三乙胺的乙酸乙酯溶液逆流萃取，确保反应液泵入转盘萃取塔的流量为连续加入三乙胺乙酸乙酯溶液流量的0.3倍，调节转盘萃取塔中转盘转速180rpm使两相充分混合。反应液从塔底排出，萃取乙酸乙酯相从塔顶排出。减压浓缩乙酸乙酯相，并降温析晶，过滤得高纯度的硝基米诺环素，收率为93.5％。实施例4反应产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：将亚硝酸钠和米诺环素按照摩尔配比3:1；硫酸和米诺环素按照摩尔配比10:1泵入反应釜中，加热至反应温度60℃，强烈搅拌反应10h，将反应液从反应釜底泵入转盘萃取塔的顶部，同时从转盘萃取塔底部泵入甲胺的乙酸乙酯溶液逆流萃取，确保反应液泵入转盘萃取塔的流量为连续加入甲胺乙酸乙酯溶液流量的0.1倍，调节转盘萃取塔中转盘转速120rpm使两相充分混合。反应液从塔底排出，萃取乙酸乙酯相从塔顶排出。减压浓缩乙酸乙酯相，并降温析晶，过滤得高纯度的硝基米诺环素，收率为94.8％。实施例5反应产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：将亚硝酸钠和米诺环素按照摩尔配比1:1；硫酸和米诺环素按照摩尔配比5:1泵入反应釜中，加热至反应温度50℃，强烈搅拌反应7h，将反应液从反应釜底泵入转盘萃取塔的顶部，同时从转盘萃取塔底部泵入三乙胺的乙酸乙酯溶液逆流萃取，确保反应液泵入转盘萃取塔的流量为连续加入三乙胺乙酸乙酯溶液流量的1.0倍，调节转盘萃取塔中转盘转速70rpm使两相充分混合。反应液从塔底排出，萃取乙酸乙酯相从塔顶排出。减压浓缩乙酸乙酯相，并降温析晶，过滤得高纯度的硝基米诺环素，收率为92.2％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法，其特征在于，包括：/n将米诺环素、亚硝酸钠和硫酸送入反应釜中反应，之后将反应液从反应釜底送入转盘萃取塔的顶部，同时从所述转盘萃取塔的底部送入有机胺的乙酸乙酯溶液逆流萃取，调节所述转盘萃取塔中转盘的转速使两相混合，之后反应液从所述转盘萃取塔的塔底排出，萃取乙酸乙酯相从所述转盘萃取塔的塔顶排出，之后减压浓缩乙酸乙酯相，并降温析晶，过滤得所述硝基米诺环素。/n

【技术特征摘要】
1.一种连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法，其特征在于，包括：
将米诺环素、亚硝酸钠和硫酸送入反应釜中反应，之后将反应液从反应釜底送入转盘萃取塔的顶部，同时从所述转盘萃取塔的底部送入有机胺的乙酸乙酯溶液逆流萃取，调节所述转盘萃取塔中转盘的转速使两相混合，之后反应液从所述转盘萃取塔的塔底排出，萃取乙酸乙酯相从所述转盘萃取塔的塔顶排出，之后减压浓缩乙酸乙酯相，并降温析晶，过滤得所述硝基米诺环素。


2.根据权利要求1所述的连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法，其特征在于，所述反应在强烈搅拌下进行。


3.根据权利要求1所述的连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法，其特征在于，所述的亚硝酸钠和米诺环素的摩尔配比是10:1~1:1。


4.根据权利要求1所述的连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：凌岫泉，陶义华，穆加兵，
申请(专利权)人：南京恒道医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32