一种特布他林的制备方法技术

本发明专利技术属于制药领域，具体涉及一种特布他林的制备方法。其技术要点如下：一种制备特布他林的方法，S1.向反应釜中加入化合物I和二氯甲烷，搅拌溶解后加入酸酐；S2.反应完毕后向体系中加入稀碱水充分搅拌洗涤，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到黄色油状物，即为化合物II；S3.向反应釜中加入化合物II和乙酸乙酯、叔丁胺、氢氧化钠和氧化保护剂；S4.步骤S3反应完毕后向体系中加入纯化水洗涤步骤S3的反应液，收集乙酸乙酯相，减压蒸馏乙酸乙酯相，得到特布他林。本发明专利技术提供的技术方案降低了反应后处理难度，使得中间体化合物容易从反应体系中分离出来，同时避免了环氧键水解等副反应的发生，增加了终产品特布他林的稳定性和收率。

【技术实现步骤摘要】
一种特布他林的制备方法
本专利技术属于制药领域，具体涉及一种特布他林的制备方法。
技术介绍
特布他林是由阿斯利康公司研发的短效β2-受体激动剂型COPD治疗药物，为轻、中度COPD患者的临床推荐用药。较其他已上市的短效β2-受体激动剂硫酸特布他林吸入剂具有更低的剂量依赖性副作用。特布他林最早以3,5-二苄氧基苯乙酮为起始原料，经溴代、缩合反应制得2-(N-苄基叔丁胺基)-1-(3,5-二苄氧基苯基)乙酮硫酸盐。经氢化还原脱苄，制得特布他林，加水溶解，碱调pH值至5.5，蒸干水分，大量甲醇结晶纯化。酸碱调节pH控制硫酸根含量造成大量盐的引入，甲醇回流提纯溶解度很低，造成甲醇的大量使用。同时水蒸馏困难，容易造成产品的氧化降解。后有人采用向特布他林醋酸溶液中加入醋酸钠，利用硫酸钠溶解度的差异控制硫酸根含量，该工艺可操作性差，硫酸根含量很难满足要求，且收率很低。近几年，制备得到的2-(N-苄基叔丁胺基)-1-(3,5-二苄氧基苯基)乙醇，进一步氢化脱苄，制备硫酸特布他林，先氢化脱苄，然后加压蒸干，加入蒸馏水，用硫酸调pH再蒸干，加甲醇溶解析晶。现有技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备特布他林的方法，其特征在于，反应化学方程式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种制备特布他林的方法，其特征在于，反应化学方程式如下：

其中n≥1；其具体操作步骤如下：
S1.向反应釜中加入化合物I和二氯甲烷，搅拌溶解后加入酸酐；
S2.反应完毕后向体系中加入稀碱水充分搅拌洗涤，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到黄色油状物，即为化合物II；
S3.向反应釜中加入化合物II和乙酸乙酯、叔丁胺、氢氧化钠和氧化保护剂反应得到反应液；
S4.步骤S3反应完毕后向体系中加入纯化水洗涤步骤S3的反应液，收集乙酸乙酯相，减压蒸馏乙酸乙酯相，得到所述特布他林。


2.根据权利要求1所述的一种制备特布他林的方法，其特征在于，所述步骤S1中的酸酐是丙酸酐、丁酸酐或戊酸酐中的任意一种。


3.根据权利要求1所述的一种制备特布他林的方法，其特征在于，所述步骤S2中的稀碱水是二异丙基乙基胺、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉或4-二甲氨基吡啶的10％～40％的水溶液。


4.根据权利要求1或2所述的一种制备特布他林的方法，其特征在于，所述步骤S3中的氧化保护剂是硫...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶义华，穆加兵，黄迎春，凌岫泉，
申请(专利权)人：南京恒道医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32