肿瘤免疫类化合物及其应用制造技术

肿瘤免疫类化合物及其应用。本发明专利技术公开了式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为STING激动剂的应用。

Tumor immune compounds and their applications

【技术实现步骤摘要】
肿瘤免疫类化合物及其应用
本专利技术涉及式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为STING激动剂的应用。
技术介绍
长久以来，科研人员一直试图通过激活病人的免疫系统，使他们自身的免疫系统能够有效地对抗肿瘤，完全清除肿瘤细胞。但肿瘤自发缓解的概率极低，因此绝大多数病人也无法因此获益。上世纪六七十年代，出现了通过卡介苗注射，非特异性的强化免疫系统功能等治疗方法。八十年代，能够活化T细胞以及NK细胞的干扰素和IL-2也被尝试应用于癌症的治疗，但这些方法依然有非常多的局限性，诸如外源细胞因子在血液中的半寿期非常短，这必须采用频繁给药和高剂量予以补偿。非特异性活化免疫系统导致正常组织的炎症反应，细胞因子风暴等，因此很多疗法的毒副作用非常强。作为在体中触发具有特异性治疗有益性细胞因子产生的免疫调节剂，以STING为靶标的疗法为解决这一困境带来了曙光。目前己知人STING以三种方式激活：1)通过结合正在侵入的细菌或古细菌释放的外源(3’，3’)环状二核苷酸(c-diGMP、c-diAMP和c-GAMP)激活，这显示了ST本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
20181221 CN 2018115738505;20190220 CN 2019101272381.式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，



其中，
R1、R1a分别独立地选自
T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T9、T10、T11、T12、T13分别独立地选自-C(R)-和-N-；
L1、L2分别独立地选自-O-、-N(R)-、-C(RR)-和-C(＝O)-；
R分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-(C＝O)NH-和C1-6烷氨基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-(C＝O)NH-或C1-6烷氨基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和CH3；
R2、R2a分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基和C2-6炔基任选被1、2或3个R取代；
R3、R3a分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基和C2-6炔基任选被1、2或3个R取代；
R4、R4a分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、N3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基和C2-6炔基任选被1、2或3个R取代；
R5、R5a分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基和C2-6炔基任选被1、2或3个R取代；
R6、R6a分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6烷氨基任选被1、2或3个R取代；
且，当R1选自R6不选自H，当R1a选自R6a不选自H；
R7、R7a分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6烷氨基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6烷氨基任选被1、2或3个R取代；
R10、R10a分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6烷氨基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6烷氨基任选被1、2或3个R取代；
或者，R7和R10连接在一起，形成一个C3-6环烷基、C3-6环稀基或C3-6环炔基，所述C3-6环烷基、C3-6环稀基或C3-6环炔基任选被1、2或3个R取代；
或者，R7a和R10a连接在一起，形成一个C3-6环烷基、C3-6环稀基或C3-6环炔基，所述C3-6环烷基、C3-6环稀基或C3-6环炔基任选被1、2或3个R取代；
R8、R8a分别独立地选自BH3-和-S(R9)；
R9选自H、CH2OC(＝O)R11、CH2OC(＝O)OR11、CH2CH2SC(＝O)R11和CH2CH2SSCH2R11；
R11选自C6-10芳基、5～10元杂芳基、C1-6杂环烷基和C1-20烷基，所述C1-20烷基任选被1、2、3、4或5个C6-10芳基、C3-10环烷基、OH和F取代；
或者，R4与R6连接在一起形成一个5～6元杂环烷基；
X1、X1a分别独立地选自-NH-、-O-、-S-、-CH2-和
X2、X2a分别独立地选自-NH-、-O-、-S-和-CH2-；
X3、X3a分别独立地选自-O-和-S-；
Y、Ya分别独立地选自-O-、-S-、-CH2-和-C(＝CH2)-；
或者，R6a与Ya连接在一起，形成一个C3-6环烷基；
或者，R6与Y连接在一起，形成一个C3-6环烷基；
且当Ya选自-O-或-S-时，R8、R8a至少有一个选自BH3-；
且当R8、R8a均为-S(R9)时，Y和Ya至少之一不为-O-或-S-，或当R8、R8a均为-S(R9)时，R1a选自
且当R8、R8a其中之一为-S(R9)，另一个为BH3-，R1、R1a均为时，Y和Ya至少之一不为-O-或-S-；
所述5～6元杂环烷基、5～10元杂芳基或C1-6杂环烷基包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和N的杂原子或杂原子团。


2.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-(C＝O)NH-和C1-3烷氨基，其中C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-(C＝O)NH-或C1-3烷氨基任选被1、2或3个R’取代。


3.根据权利要求2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、其中Me、任选被1、2或3个R’取代。


4.根据权利要求3所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、


5.根据权利要求1～4任意一项所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R1、R1a分别独立地选自


6.根据权利要求5所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R1、R1a分别独立地选自


7.根据权利要求1～4任...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭建彪，郭淑春，刘洋，叶艳，郭海兵，
申请(专利权)人：上海济煜医药科技有限公司，江西济民可信集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31