一种2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2‑(2,5‑二氟苯基)‑吡咯烷消旋体的制备方法。本发明专利技术公开的一种2‑(2,5‑二氟苯基)‑吡咯烷消旋体的制备方法，其包括以下步骤：步骤一：有机溶剂中，在次氯酸钠的作用下，无需碱的存在下，将如式II所示化合物进行如下所示的反应得到如式I所示化合物即可；步骤二：溶剂中，在还原剂的作用下，将如式I所示化合物进行如下所示的环内亚胺还原反应，得到所述的2‑(2,5‑二氟苯基)‑吡咯烷消旋体即可。该制备方法反应清洁，成本较低，操作简单，适合工业化大生产。

Preparation of 2 - (2,5-difluorophenyl) - pyrrolidine racemate

【技术实现步骤摘要】
一种2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体的制备方法
本专利技术涉及一种2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体的制备方法。
技术介绍
(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷是新型的Trk抑制剂拉罗替尼(larotrectinib，LOXO-101)合成过程中的一个关键中间体，现有技术关于(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷多采用手性合成或化学拆分法制备。如CN107428760A中先将5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯进行不对称还原，得到ee值为75-85％的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷，再通过D-苹果酸进一步拆分，得到ee值大于96％的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的(R)-2-羟基-琥珀酸盐。上述专利所公开的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷制备工艺存在很多不足，如使用催化剂昂贵、非目标构型未回收再利用、生产成本高等问题。为了降低成本、资源的合理利用、提高总收率等，对(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的拆分母液中的非目标构型进行消旋回收，将是一种非常有应用前景的方法。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中使用催化剂昂贵、非目标构型未回收再利用、生产成本高等问题等缺陷，而提供了一种2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体的制备方法。该制备方法反应清洁，成本较低，操作简单，适合工业化大生产。本专利技术主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。本专利技术提供一种如式I所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在次氯酸盐的作用下，无需碱存在下，将如式II所示化合物进行如下所示的反应得到如式I所示化合物即可，其中如式II所示化合物为的混合物。在本专利技术的一优选实施方案中，如式I所示化合物的制备方法中，所述的如式II所示化合物为在本专利技术的一优选实施方案中，如式I所示化合物的制备方法中，所述的如式II所示化合物为在本专利技术的一优选实施方案中，如式I所示化合物的制备方法中，所述的如式II所示化合物为的混合物。所述混合物的ee％值为-99.9％～99.9％，优选为-0.6％～97.4％(例如-0.6％，58.1％，97.4％)；当ee％为负值时，代表过量。如式I所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，如醇类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种。所述的醇类溶剂优选为甲醇。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述的腈类溶剂优选为乙腈。所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯。如式I所示化合物的制备方法中，所述的如式II所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，本专利技术特别优选为0.1～1mol/L，进一步优选为0.515～0.688mol/L(例如0.682mol/L，0.515mol/L，0.688mol/L，0.681mol/L)。如式I所示化合物的制备方法中，所述的次氯酸盐可为本领域常规的次氯酸盐，如次氯酸钠、次氯酸锂、次氯酸钙和次氯酸钾中的一种或多种，本专利技术特别优选为次氯酸钠。所述的次氯酸盐优选为次氯酸盐水溶液。所述的次氯酸盐水溶液优选为10～11wt％次氯酸盐水溶液。如式I所示化合物的制备方法中，所述的如式II所示化合物和所述的次氯酸盐的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本专利技术特别优选为1:1～1:3，进一步优选为1:1～1:1.6(例如1:1，1:1.6)。如式I所示化合物的制备方法中，所述反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，本专利技术特别优选为0～30℃，进一步优选为0～10℃(例如5℃)。如式I所示化合物的制备方法中，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到如式II所示化合物消失为反应终点。所述反应的反应时间特别优选为0.4～4小时，进一步优选为0.5～3小时(例如0.5小时，1小时，2小时，3小时)。在本专利技术的一优选实施方案中，如式I所示化合物的制备方法，其包括下列步骤：将所述的如式II所示化合物和所述的有机溶剂混合，加入所述的次氯酸盐反应即可。在本专利技术的一优选实施方案中，如式I所示化合物的制备方法，其还可包括后处理步骤。所述的后处理步骤可为本领域常规的后处理步骤，本专利技术特别优选为将反应结束后的反应液进行淬灭，浓缩，萃取和浓缩。所述的淬灭所用的试剂可为本领域该类反应常规的淬灭试剂(例如亚硫酸氢钠溶液)。所述的浓缩可为本领域常规的浓缩方式(例如减压浓缩)。所述的萃取所用的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂(例如二氯甲烷)。本专利技术还提供一种2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体的制备方法，其包括以下步骤：步骤一：有机溶剂中，在次氯酸盐的作用下，无需碱的存在下，将如式II所示化合物进行如下所示的反应得到如式I所示化合物即可；步骤二：溶剂中，在还原剂的作用下，将如式I所示化合物进行如下所示的环内亚胺还原反应，得到所述的2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体即可，其中如式II所示化合物为的混合物。步骤一条件同前所述。步骤二中，所述的溶剂可为本领域该类反应常规的溶剂，如醇类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂和水中的一种或多种。所述的醇类溶剂优选为甲醇。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述的酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺。所述的溶剂优选为醇类溶剂和水的混合液(例如甲醇和水的混合液，体积比为4:1)。步骤二中，所述的还原剂可为本领域该类反应常规的还原剂，如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、乙酰氧基硼氢化钠、三乙基硅烷或氢气中的一种或多种，本专利技术特别优选为硼氢化钠。步骤二中，所述反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，本专利技术特别优选为10℃～50℃，进一步优选为20℃～30℃(例如25℃)。步骤二中，所述的还原剂的加料温度可为本领域该类反应常规的加料温度，本专利技术特别优选为5～10℃。步骤二中，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到如式I所示化合物消失为反应终点。所述反应的反应时间优选为0.5～5小时，进一步优选为1～3小时(例如2小时)。步骤二中，所述的如式I所示化合物在所述的溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，本专利技术特别优选为0.1～2mol/L，进一步优选为0.3～0.9mol/L(例如0.63mol/L)。步骤二中，所述的如式I所示化合物和所述的还原剂的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本专利技术特别优选为1:1～1:5，进一步优选为1:1.5～1:3(例如1:2)。在本专利技术的一优选实施方案中，步骤二，其包括以下步骤：将如式I所示化合物和所述的溶剂混合，分批加入所述的还原剂反应即可。在本专利技术的一优选实施方案中，步骤二，其还可包括后处理步骤，所述的后处理步骤可为本领域该类反应常规的后处理步骤，包括将反应结束后的反应液进行淬灭、碱化，萃取，干燥和浓缩。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：有机溶剂中，在次氯酸钠的作用下，无需碱存在下，将如式II所示化合物进行如下所示的反应得到如式I所示化合物即可，/n

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：有机溶剂中，在次氯酸钠的作用下，无需碱存在下，将如式II所示化合物进行如下所示的反应得到如式I所示化合物即可，



其中如式II所示化合物为的混合物。


2.如权利要求1所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，
当如式II所示化合物为的混合物时，所述混合物的ee％值为-99.9％～99.9％；
和/或，所述的次氯酸钠为次氯酸钠水溶液；
和/或，所述的有机溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；
和/或，所述的如式II所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度为0.1～1mol/L；
和/或，所述的如式II所示化合物和所述的次氯酸钠的摩尔比为1:1～1:3；
和/或，所述反应的反应温度为0～30℃；
和/或，所述反应的反应时间为0.4～4小时。


3.如权利要求2所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，
当如式II所示化合物为的混合物时，所述混合物的ee％值为-0.6％～97.4％；
和/或，当所述的有机溶剂为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为甲醇；
和/或，当所述的有机溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；
和/或，当所述的有机溶剂为腈类溶剂时，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，当所述的有机溶剂为酯类溶剂时，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；
和/或，所述的如式II所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度为0.515～0.688mol/L；
和/或，所述的如式II所示化合物和所述的次氯酸钠的摩尔比为1:1～1:1.6；
和/或，所述反应的反应温度为0～10℃；
和/或，所述反应的反应时间为0.5～3小时。


4.如权利要求2所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的次氯酸钠水溶液为10～11wt％次氯酸钠水溶液。


5.一种2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
步骤一：有机溶剂中，在次氯酸钠的作用下，无需碱的存在下，将如式II所示化合物进行如下所示的反应得到如式I所示化合物即可；
步骤二：溶剂中，在还原剂的作用下，将如式I所示化合物进行如下所示的环内亚胺还原反应，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘学军，苏艺明，张本和，陈晓冬，郝璐，
申请(专利权)人：上海复星星泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31