一种2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2‑(2,5‑二氟苯基)‑吡咯烷消旋体的制备方法。本发明专利技术公开的一种2‑(2,5‑二氟苯基)‑吡咯烷消旋体的制备方法，其包括以下步骤：步骤一：有机溶剂中，在次氯酸钠的作用下，无需碱的存在下，将如式II所示化合物进行如下所示的反应得到如式I所示化合物即可；步骤二：溶剂中，在还原剂的作用下，将如式I所示化合物进行如下所示的环内亚胺还原反应，得到所述的2‑(2,5‑二氟苯基)‑吡咯烷消旋体即可。该制备方法反应清洁，成本较低，操作简单，适合工业化大生产。

Preparation of 2 - (2,5-difluorophenyl) - pyrrolidine racemate

【技术实现步骤摘要】
一种2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体的制备方法
本专利技术涉及一种2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体的制备方法。
技术介绍
(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷是新型的Trk抑制剂拉罗替尼(larotrectinib，LOXO-101)合成过程中的一个关键中间体，现有技术关于(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷多采用手性合成或化学拆分法制备。如CN107428760A中先将5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯进行不对称还原，得到ee值为75-85％的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷，再通过D-苹果酸进一步拆分，得到ee值大于96％的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的(R)-2-羟基-琥珀酸盐。上述专利所公开的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷制备工艺存在很多不足，如使用催化剂昂贵、非目标构型未回收再利用、生产成本高等问题。为了降低成本、资源的合理利用、提高总收率等，对(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的拆分母液中的非目标构型进行消旋回收，将是一种非常有应用前景的方法。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：有机溶剂中，在次氯酸钠的作用下，无需碱存在下，将如式II所示化合物进行如下所示的反应得到如式I所示化合物即可，/n

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：有机溶剂中，在次氯酸钠的作用下，无需碱存在下，将如式II所示化合物进行如下所示的反应得到如式I所示化合物即可，



其中如式II所示化合物为的混合物。


2.如权利要求1所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，
当如式II所示化合物为的混合物时，所述混合物的ee％值为-99.9％～99.9％；
和/或，所述的次氯酸钠为次氯酸钠水溶液；
和/或，所述的有机溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；
和/或，所述的如式II所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度为0.1～1mol/L；
和/或，所述的如式II所示化合物和所述的次氯酸钠的摩尔比为1:1～1:3；
和/或，所述反应的反应温度为0～30℃；
和/或，所述反应的反应时间为0.4～4小时。


3.如权利要求2所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，
当如式II所示化合物为的混合物时，所述混合物的ee％值为-0.6％～97.4％；
和/或，当所述的有机溶剂为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为甲醇；
和/或，当所述的有机溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；
和/或，当所述的有机溶剂为腈类溶剂时，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，当所述的有机溶剂为酯类溶剂时，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；
和/或，所述的如式II所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度为0.515～0.688mol/L；
和/或，所述的如式II所示化合物和所述的次氯酸钠的摩尔比为1:1～1:1.6；
和/或，所述反应的反应温度为0～10℃；
和/或，所述反应的反应时间为0.5～3小时。


4.如权利要求2所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的次氯酸钠水溶液为10～11wt％次氯酸钠水溶液。


5.一种2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷消旋体的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
步骤一：有机溶剂中，在次氯酸钠的作用下，无需碱的存在下，将如式II所示化合物进行如下所示的反应得到如式I所示化合物即可；
步骤二：溶剂中，在还原剂的作用下，将如式I所示化合物进行如下所示的环内亚胺还原反应，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘学军，苏艺明，张本和，陈晓冬，郝璐，
申请(专利权)人：上海复星星泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31