一种呼吸科用药物中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于化药技术领域，具体涉及一种呼吸科用药物中间体的制备方法。本发明专利技术首次以改性蒙脱土为载体，以1‑胺乙基‑3‑甲基咪唑六氟磷酸盐制备出负载型碱性离子液体；并用来替代无机碱催化1‑[2‑羟基‑3‑氨基‑5‑(苄氧基)苯基]乙酮与氯乙酰氯制备治疗慢性阻塞性肺病用药物的关键中间体8‑乙酰基‑6‑(苄氧基)‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪‑3(4H)‑酮。本发明专利技术方法收率高、反应条件简单，适合工业化生产。

A method for the preparation of drug intermediates used in respiratory department

【技术实现步骤摘要】
一种呼吸科用药物中间体的制备方法
本专利技术属于化药
，具体涉及一种呼吸科用药物中间体的制备方法。
技术介绍
奥达特罗(Olodaterol)是由德国勃林格殷格翰公司开发的一种长效β2受体激动剂，于2014年7月经美国FDA批准上市，其商品名是：StriverdiRespimat，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。8-乙酰基-6-(苄氧基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮是制备奥达特罗的关键中间体，该化合物由1-[2-羟基-3-氨基-5-(苄氧基)苯基]乙酮与氯乙酰氯在碱性条件下关环反应而成。目前报道的该关环反应中多是以碳酸钾为碱，在乙腈中反应，但该反应体系收率较低；如Bioorganic&MedicinalChemistryLetters20(2010)1410-1414中采用梯度升温反应，首先在冰浴下反应，然后升温至室温，最后回流反应6h，收率为66％；US2005/0267106A1中反应条件与Bioorganic&MedicinalChemistryLetters20(2010)1410-1414类似，后处理采用硅胶柱层析，然后采用异丙醇/二异丙基醚进行打浆纯化得纯品，但收率仅为50％；CN107188865A中采用改变反应温度和试剂用量，后处理采用硅胶柱层析，然后采用异丙醇/甲基环己烷进行重结晶得到产品，收率仅为37％。综上，目前采用传统无机碱(碳酸钾)对该步缩合反应催化效果差，均会导致后处理繁琐、反应收率低等缺陷，影响奥达特罗原料药的生产放大，并在一定程度上提高了原料药的生产成本。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术中治疗慢性阻塞性肺病(COPD)药物奥达特罗关键中间体8-乙酰基-6-(苄氧基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮收率低、后处理繁琐的缺陷；本专利技术采用碱性离子液体替代碳酸钾来催化制备8-乙酰基-6-(苄氧基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，该催化体系收率高，且采用改性膨润土负载后的碱性离子液体能够实现回收利用，在一定程度上降低了生产成本。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种负载型碱性离子液体的制备方法，所述负载型碱性离子液体中载体为改性膨润土，碱性离子液体为1-胺乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐；所述改性膨润土由膨润土依次经过盐酸水溶液和氢氧化钠水溶液处理所得；所述负载型碱性离子液体的制备方法具体包括如下步骤：1)改性膨润土载体的制备：酸处理：将膨润土置于1-2mol/L的盐酸水溶液中于60-80℃下搅拌分散4-8h，然后过滤，水洗至滤液中不含氯离子，收集滤饼干燥至恒重得酸处理膨润土；采用酸处理是为了增大膨润土的比表面积；碱处理：将酸处理膨润土分散于氢氧化钙的饱和水溶液中回流反应过夜进行离子交换，然后过滤，水洗至滤液成中性，干燥得改性膨润土；2)离子液体的制备：1-甲基咪唑(0.10mol)、2-溴乙胺氢溴酸盐(0.10mol)在50ml乙腈中回流反应4h；反应液减压脱除乙腈，加入30ml乙醇超声分散均匀，然后加入40ml乙腈水溶液(1：1)、KPF6(0.1mol)室温下搅拌过夜，最后加入氢氧化钠(0.1mol)调节体系pH，脱溶得油状物；油状物依次采用乙醚和正庚烷萃取，分液后收集离子液体层60-80℃下减压干燥得1-胺乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐离子液体；3)离子液体的负载将1-胺乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐离子液体10-50mmol搅拌分散在无水甲苯中，然后加入改性膨润土10g回流反应24h-48h，降温至室温过滤，干燥得负载型碱性离子液体。本专利技术利用膨润土中蒙脱石的层片状结构能在有机溶剂中溶胀分散成纳米级粘粒特性，将离子液体插入到层片状结构中达到离子液体负载的目的，解决了离子液体难以回收的问题，并对离子液体的催化活性起到了调节作用。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提供了一种负载型碱性离子液体的用途，在溶剂的存在下，用于催化1-[2-羟基-3-氨基-5-(苄氧基)苯基]乙酮与氯乙酰氯制备8-乙酰基-6-(苄氧基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。申请人在研发过程中发现，采用本专利技术制备的负载型碱性离子液体替代碳酸钾可高效催化制备奥达特罗关键中间体8-乙酰基-6-(苄氧基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，反应选择性高无副产生成，在室温下即可反应。本专利技术制备的负载型碱性离子液体部分起到碱催化的作用，相比于无机碱(碳酸钾)更容易在体系中溶解，类似于均相催化(而碳酸钾催化属于典型的多相催化)，所以反应速率更快，可在室温下即可促使反应转化生成目标产物。优选的，所述溶剂为极性非质子溶剂，所述极性非质子溶剂为乙腈(CH3CN)，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，六甲基磷酰三胺(HMPA)。优选的，所述催化1-[2-羟基-3-氨基-5-(苄氧基)苯基]乙酮与氯乙酰氯制备8-乙酰基-6-(苄氧基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮中加入缚酸剂；所述缚酸剂为三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)；缚酸剂的加入可以大大提高反应的转化率，降低负载型碱性离子液体的用量；具体包括如下步骤：1)将溶剂、1-[2-羟基-3-氨基-5-(苄氧基)苯基]乙酮、缚酸剂和负载型碱性离子液体加入到反应器中搅拌均匀，控温至0-5℃；2)向反应器中滴加氯乙酰氯，滴加结束后自然升温至室温反应；3)HPLC检测，反应液中1-[2-羟基-3-氨基-5-(苄氧基)苯基]乙酮面积百分比小于0.5％后停止反应；4)过滤，去除负载型碱性离子液体得滤液；5)滤液进行后处理得8-乙酰基-6-(苄氧基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。优选的，所述后处理是指向滤液中滴加反溶剂进行析晶；所述反溶剂为水或碳原子数为1-7的任意烷烃。优选的，按照摩尔比计算，所述缚酸剂：1-[2-羟基-3-氨基-5-(苄氧基)苯基]乙酮＝2-5:1，本专利技术采用缚酸剂是为了去除关环反应生成的联产物盐酸，每1mol底物产生2mol盐酸，所以本专利技术缚酸剂摩尔用量大于底物摩尔量的2倍；优选的，按照摩尔比计算，1-[2-羟基-3-氨基-5-(苄氧基)苯基]乙酮：氯乙酰氯＝1:1.05-1.50；优选的，按照重量百分比计算，1-[2-羟基-3-氨基-5-(苄氧基)苯基]乙酮：负载型碱性离子液体＝1:0.1-1.0。本专利技术首次以改性蒙脱土为载体，以1-胺乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐制备出负载型碱性离子液体；并用来替代无机碱催化1-[2-羟基-3-氨基-5-(苄氧基)苯基]乙酮与氯乙酰氯制备8-乙酰基-6-(苄氧基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；与现有技术相比，具有如下有益效果：1)本专利技术制备的负载型碱性离子液体兼具有多相和均相催化剂的优点，反应过程中离子液体部分可在溶剂中溶解本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种负载型碱性离子液体的制备方法，其特征在于：所述负载型碱性离子液体中载体为改性膨润土，碱性离子液体为1-胺乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐；所述改性膨润土由膨润土依次经过盐酸水溶液和氢氧化钠水溶液处理所得。/n

【技术特征摘要】
1.一种负载型碱性离子液体的制备方法，其特征在于：所述负载型碱性离子液体中载体为改性膨润土，碱性离子液体为1-胺乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐；所述改性膨润土由膨润土依次经过盐酸水溶液和氢氧化钠水溶液处理所得。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：具体包括如下步骤：
1）改性膨润土载体的制备：
酸处理：将膨润土置于盐酸水溶液中于60-80℃下搅拌分散，然后过滤，水洗至滤液中不含氯离子，收集滤饼干燥至恒重得酸处理膨润土；
碱处理：将酸处理膨润土分散于氢氧化钙的饱和水溶液中回流反应过夜进行离子交换，然后过滤，水洗至滤液成中性，干燥得改性膨润土；
2）离子液体的制备：
1-甲基咪唑、2-溴乙胺氢溴酸盐在乙腈中回流反应；反应液减压脱除乙腈，加入乙醇超声分散均匀，然后加入乙腈水溶液、KPF6室温下搅拌过夜，最后加入氢氧化钠调节体系pH，脱溶得油状物；油状物依次采用乙醚和正庚烷萃取，收集离子液体层60-80℃下减压干燥得1-胺乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐离子液体；
按摩尔比计算，所述1-甲基咪唑、2-溴乙胺氢溴酸盐、KPF6和氢氧化钠摩尔数相同；
3）离子液体的负载
将1-胺乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐离子液体搅拌分散在无水甲苯中，然后加入改性膨润土回流反应，降温至室温过滤，干燥得负载型碱性离子液体。


3.一种权利要求1所述制备方法制备的负载型碱性离子液体的用途，其特征在于：在溶剂的存在下，用于催化1-[2-羟基-3-氨基-5-(苄氧基)苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙桂霞，范晓燕，
申请(专利权)人：孙桂霞，
类型：发明
国别省市：山东;37