一种1-氰基环己基乙腈的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种“一锅法”制备1‑氰基环己基乙腈的方法，该方法主要包括以下步骤：环己酮与氰乙酸烷基酯，在弱碱盐存在和任选有酸存在下在适当的有机溶剂中反应；待反应完全后，不经处理，向该反应体系中加入氰化物、水及相转移催化剂继续反应得到1‑氰基环己基乙腈；通过该方法得到的1‑氰基环己基乙腈，大大提高了该产品的纯度和收率，而且该方法生产成本低、操作简单、适合工业化生产。

A preparation method of 1-cyanocyclohexylacetonitrile

【技术实现步骤摘要】
一种1-氰基环己基乙腈的制备方法
本专利技术涉及医药合成
，特别涉及一种加巴喷丁关键中间体1-氰基环己基乙腈的制备方法。
技术介绍
加巴喷丁是一种由美国Warner-Lanbert公司开发，于1993年在英国首次上市，用于治疗癫痫的γ-氨基丁酸(GABA)衍生物。其药理作用与现有的抗癫痫药不同，最近研究表明加巴喷丁的作用是改变GABA代谢的。加巴喷丁除可单独用于治疗一般癫痛病外，还被作为难治性癫痫病的叠加治疗药。由于其具有耐受性良好，副作用轻微的优点，成为了治疗癫痫及神经病理性疼痛的一线药物。传统的利用霍夫曼降解制备加巴喷丁的工艺会产生大量的废酸、废水，在当今环保日趋受到重视的情况下，劣势逐渐凸显。制备方法如下所示：而加巴喷丁的化学酶法合成工艺，则以原料廉价易得，反应步骤少，收率高，对环境友好等优势逐渐得到重视。该工艺主要是以环己酮为原料合成1-氰基环己基乙腈，然后再经氰基选择性酶水解、催化加氢得到加巴喷丁。1-氰基环己基乙腈作为加巴喷丁化学酶法合成工艺中的关键中间体，其制备方法的研究也越来越受到重视。文献(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters16(2006)2333–2336)公开，通过环己酮和氰基乙酸乙酯在甲苯中回流缩合，再脱溶，将溶剂换成乙醇-水，与氰化钾反应得到1-氰基环己基乙腈。两步收率分别为87％和69％。此方法收率低，操作复杂，不适合工业生产。文献(Adv.Synth.Catal.2007,349,1667–1670)公开通过环己酮和氰基乙酸乙酯在苯中回流分水，再柱层析纯化得到缩合物G，再和氰化钠在90％乙醇中反应，得到1-氰基环己基乙腈，两步收率分别为95％和70％，反应如下式所示：此方法收率低、需要柱层析纯化中间体，不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种生产成本低、操作简单、高收率、高纯度并适合工业化生产的制备1-氰基环己基乙腈的方法。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种“一锅法”制备1-氰基环己基乙腈的方法，包括以下步骤：(1)环己酮与氰乙酸烷基酯，在弱碱盐存在下，任选有酸存在，在有机溶剂中反应；(2)步骤(1)反应完全后，不经处理，向该反应体系中加入氰化物、水及相转移催化剂继续反应得到1-氰基环己基乙腈；更进一步，上述制备方法，所述步骤(1)中氰乙酸烷基酯为氰乙酸乙酯、氰乙酸甲酯，氰乙酸丙酯、氰乙酸异丙酯、氰乙酸丁酯，优选氰乙酸乙酯；更进一步，上述制备方法，所述步骤(1)中的弱碱盐为醋酸钠、醋酸钾、醋酸锂、醋酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵或碳酸氢钠，优选醋酸钠；更进一步，上述制备方法，在某些情况下，所述步骤(1)还可以添加某些酸来促进反应进行，其中所述酸为对甲苯磺酸、盐酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸等，优选对甲苯磺酸；更进一步，上述制备方法，所述步骤(1)中的有机溶剂与水不互溶，为甲苯、苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、丁酮，优选为甲苯；更进一步，上述制备方法，为了使所述步骤(1)的反应更容易进行，可以在反应进行的同时，分离除去反应产生的水；更进一步，上述制备方法，所述步骤(1)中反应温度为75-140℃；更进一步，上述制备方法，所述步骤(2)中氰化物为氰化钾、氰化钠或者氰化亚铜，优选为氰化钾；更进一步，上述制备方法，所述步骤(2)中氰化物可以先溶解在所述步骤(2)中的水中制备成氰化物水溶液，然后将该氰化物水溶液加入到反应体系中参与反应；更进一步，上述制备方法，所述步骤(2)中相转移催化剂为冠醚、季铵盐、聚醚、季铵碱；所述冠醚为15-冠-5、18-冠-6、环糊精等，优选为18-冠-6；所述季铵盐为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等；所述聚醚为链状聚乙二醇、链状聚乙二醇二烷基醚等；所述季铵碱为四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丙基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵等；更进一步，上述制备方法，所述步骤(2)中反应温度为50-75℃，优选60-65℃；更进一步，上述制备方法，所述环己酮：氰乙酸烷基酯：弱碱盐：酸：氰化物：相转移催化剂的摩尔比为1:1-3:0.05-0.5:0-0.1:1-3:0.005-0.1，优选1:1-1.3:0.1-0.3:0-0.03:1.1-1.3:0.01-0.03；更进一步，上述制备方法，所述步骤(2)还包括后处理过程，即：反应完全后，静置分层，分出水相，有机相用水萃取3-5次，直到有机相中的CN-检测＜1ppm，浓缩有机相得1-氰基环己基乙腈，同时合并水相并用次氯酸钠水溶液对CN-进行淬灭；而得到的1-氰基环己基乙腈可以根据情况在有机溶剂中进一步进行精制，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，优选乙醇；反应式如下：其中R为C1-4的直连或支链烷基；M为钾、钠或者亚铜离子相比于现有技术，本专利技术提供的“一锅法”制备加巴喷丁关键中间体1-氰基环己基乙腈的方法，大大提高了产品的纯度和收率，两步反应摩尔总收率≥80％，GC纯度≥99.0％。而且操作简便，适合工业化生产。另一方面，由于该反应体系为两相反应，反应完全后，未参与反应的CN-大部分溶解在水中，通过静置分层，就使得大部分的CN-与产物分离；然后可根据情况进一步通过萃取的方式除去有机相中的剩余的少量CN-，方法比较温和、便于操作；最后再用次氯酸钠水溶液对水相中的CN-进行淬灭，避免了CN-对周围环境带了的危害。具体实施方式为了使本专利技术所解决的技术问题、技术方案及有益效果更佳清楚明白，以下结合具体实施例，对本专利技术作进一步的说明。所给出的具体实施例为本专利技术的优选实施例，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。基于本专利技术中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下，任何对本专利技术的变换和变型都归属本专利技术的保护范围。实施例1：1-氰基环己基乙腈的制备向装有机械搅拌、温度计、分水器的反应釜中加入苯(500mL,5.10V)、醋酸钠(8.2g,0.1eq)、对甲苯磺酸一水合物(1.90g,0.01eq)、环己酮(98.1g,1eq)、氰基乙酸乙酯(113.1g,1eq)，加完，加热升温至75-80℃反应，分出反应产生的水。反应17小时后，GC监测反应(环己酮＜5％)，反应停止搅拌，降温至45-50℃，不做进一步后处理，直接用于下一步反应。向上述反应体系里，加入25％氰化钠的水溶液(215.6g,1.1eq)，相转移催化剂18-冠-6(2.64g,0.01eq)，反应加热至60-65℃，反应17小时，GC检测1-氰基环己基乙腈＞24％，反应停止搅拌，降温至25-30℃，分液，有机相用水(300mL×4)洗涤，直到CN离子检测＜1ppm。合并水相用次氯酸钠水溶液淬灭剩余的CN离子。有机相浓缩(35-40℃，压强25-30mbar)至无本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种“一锅法”制备1-氰基环己基乙腈的方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)环己酮与氰乙酸烷基酯，在弱碱盐存在下，任选有酸存在，在有机溶剂中反应；/n(2)步骤(1)反应完全后，不经处理，向该反应体系中加入氰化物、水及相转移催化剂继续反应得到1-氰基环己基乙腈。/n

【技术特征摘要】
1.一种“一锅法”制备1-氰基环己基乙腈的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)环己酮与氰乙酸烷基酯，在弱碱盐存在下，任选有酸存在，在有机溶剂中反应；
(2)步骤(1)反应完全后，不经处理，向该反应体系中加入氰化物、水及相转移催化剂继续反应得到1-氰基环己基乙腈。


2.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)中氰乙酸烷基酯为氰乙酸乙酯、氰乙酸甲酯，氰乙酸丙酯、氰乙酸异丙酯、氰乙酸丁酯，优选氰乙酸乙酯。


3.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)中的弱碱盐为醋酸钠、醋酸钾、醋酸锂、醋酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵或碳酸氢钠，优选醋酸钠。


4.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)中的酸为对甲苯磺酸、盐酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸等，优选对甲苯磺酸。


5.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)中的有机溶剂为甲苯、苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、丁酮，优选为甲苯；，所述步骤(1)中反应温度为75-140℃。


6.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)中氰化物为氰化钾、氰化钠或者氰化亚铜，优选为氰化钾；所述步骤(2)中的氰化物可先溶解在所述步骤(2)中的水中。...

【专利技术属性】
技术研发人员：王铨，桂绍晓，张继承，黄鲁宁，陶安平，安建国，顾虹，
申请(专利权)人：上海科胜药物研发有限公司，浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31