一种西司他丁钠关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于有机化学合成领域，提供了一种西司他丁钠关键中间体制备的方法，该方法包括：以7‑卤‑2‑氧代庚酸乙酯和(S)‑2，2‑二甲基环丙烷甲酰胺为原料，经过缩合反应得到Z/E型7‑卤‑2((S)‑2，2‑二甲基环丙烷甲酰胺基)‑2‑庚烯酸乙酯的反应液，将反应液置于紫外灯下照射得到高纯度的Z型西司他丁钠关键中间体。本发明专利技术减少了杂质的生成，提高了异构化过程的效率，制备工艺简化，有效地提高了西司他丁钠关键中间的收率和纯度。

A preparation method of the key intermediate of cilastatin sodium

【技术实现步骤摘要】
一种西司他丁钠关键中间体的制备方法
本专利技术属于有机化学合成领域，具体涉及一种西司他丁钠关键中间体的制备方法。
技术介绍
西司他丁钠化学名:(Z)-7-[(2R)-(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[(1S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基]-2-庚烯酸钠，分子式为：C16H25N2O5SNa，其化学结构如式(I)所示：西司他丁是美国默克公司开发的一种高效的肾脱氢二肽酶特异性抑制剂，其本身没有杀菌作用，但是它与碳青霉烯类抗生素亚胺培南联用，能够通过抑制肾脱氢二肽酶对亚胺培南的分解来增强亚胺培南的浓度，进而增强其疗效。西司他丁钠与亚胺培南以1:1比例的复方制剂可杀灭大部分革兰阳性和革兰阴性的需氧和厌氧病原菌及对大多数β-内酰胺类的抗菌素耐药的菌株，可有效地用于败血症、中性粒细胞减少、发热、呼吸系统等的感染治疗，作为一种广谱抗菌药物在临床上得到了广泛应用。目前关于西司他丁钠合成方法已有较多报道，绝大多数文献采用7-卤代-2-氧代庚酸乙酯或7-卤代-2-氧代庚酸为起始原料合成西司他丁钠；以7-卤代-2-氧代庚酸乙酯为原料的合成路线如下所示：EP0028778，US5147868和EP0048301公开了以7-氯-2-氧代庚酸乙酯(4)为原料，依次经过与S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺(5)和L-半胱氨酸(6)反应制得西司他丁钠，此工艺中采用了Dowex阳离子交换树脂纯化以及冻干过程，总收率只有50％。尤其是，由于在每一步反应中均有一定比例的E式异构体生成，如何除去这些杂质至关重要。该工艺为了除去西司他丁的E式异构体，采用调pH至3.0并加热的方式使E式异构体转化为西司他丁，虽然E式异构体可以得到有效的控制，但是高温导致降解杂质及其它杂质生成，这些杂质在后续工艺中难以纯化，以致影响了最终产品的质量。另外，该工艺的冻干过程也不利于工业化生产。其中7-卤代-2-氧代庚酸乙酯与(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺反应生成目标产物的同时也会得到大约10～13％的E型异构体，其合成路线如下所示：该E型异构体能够参与到后续反应中，并产生多种杂质，从而导致终产物西司他丁钠的精制非常困难。虽然，专利US5147868报道了在酸性条件下加热将E型异构体转化为西司他丁的方法，但是由于西司他丁在高温下极不稳定，容易产生多种杂质，加热异构化过程会形成5～8％的杂质，影响终产物的纯度。因此，将E型异构体及时清除或者转化为Z型异构体便显得极为重要。为了清除E型异构体的影响，CN1592737A中公开了西司他丁的纯化工艺：先将粗制西司他丁溶液调节pH至0.5～1.5并加热至85～95℃，使得E式异构体转化为西司他丁，再经大孔吸附树脂纯化、浓缩得西司他丁，总收率37.6％。该工艺存在和US5147868类似的问题，加热异构化反应的过程中会有降解杂质等产生，难以经过树脂柱纯化，并且收率较低。CN101200434A公开了(Z)-7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的纯化方法：先将7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯中的E式异构体在酸性条件下选择性水解，然后在碱性条件下对Z式异构体水解并经过乙酸乙酯/正己烷结晶，得纯的(Z)-7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，收率56％。CN101307015A公开7-卤代-2-氧代庚酸乙酯与(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺制备得到的7-卤-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸油状物，采用二氯甲烷/甲苯或者二氧六环/环己烷结晶以除去E式异构体。CN101386588A公开将7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯的双键Z/E异构体混合物在强酸性条件下异构化得到纯的Z式异构体。选用盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸控温异构化3～24小时。强酸作用液产生大量杂质，异构化效果差。CN101792410A公开对得到的7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸金属盐通过结晶来解决E式构型的影响，但仍含1～2％的E式异构体影响后续反应，且收率低。CN102030674A公开了向(E，Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯中加入碱性溶液进行水解，得到(E，Z)-7-卤-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸碱金属盐；在上述反应物中加入第1有机溶剂及酸进行分层，萃取第1有机相；把胺类物质加入到上述萃取出的第1有机相里，得(E，Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺盐的混合结晶；通过在第2溶剂中上述的混合结晶的再结晶，得取(Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺盐。再水解得到(Z)-7-卤-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸。CN102702051A将(E，Z)7-卤-(2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺-2-庚烯酸与半胱氨酸盐酸盐在碱性条件下进行硫醚化反应；将硫醚化反应液调pH值为酸性，经过非极性溶剂洗涤后，将水相加热进行异构化反应；异构化反应液直接通过中性大孔吸附树脂纯化，洗脱液经后处理成盐得到西司他丁钠固体；纯度、收率都不高。CN102875433A对得到的含7-氯-2[[(1s)甲酰胺-2,2-二甲基环丙烷]]-2-庚烯酸的浓盐酸在25-30℃搅拌3～6小时直到E异构体消失。但是酸化同样有副反应发生。WO2011061609A公开的工艺特点为：1)7-卤代-2-氧代庚酸乙酯与(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺制备得到(E，Z)7-卤-(2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺-2-庚烯酸乙酯，经过酸解、成钠盐，再酸解，进一步成钠盐并精制得到(Z)7-卤-(2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺-2-庚烯酸钠，收率为57.4％，纯度为96.56％，(E-异构体为1.37％)；2)再对得到的7-卤-(2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺-2-庚烯酸钠用酸水解，并采用异丙醚/正己烷结晶纯化7-卤-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，收率79％，纯度99.2％(E-异构体为0.05％)。操作过程繁琐，总收率低。石晓华等在《西司他丁合成新工艺》，([J]《河北化工》2007.30(12):44-46)对得到的7-卤-(2s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺-2-庚烯酸用盐酸酸化再用硝基甲烷重结晶收率仅为30％。欧阳罗在论文《西司他丁钠的合成》(浙江师范大学，2011.)中同样对7-氯-2[(1s)甲酰胺-2，2-二甲基环丙烷]-2-庚烯酸用浓盐酸酸化，再进行柱层析，收率为67％。总之，为了消除E型异构体对产物的影响，现有技术中对反应路线的各阶段的中间产物或者最终产品分别运用了酸异构化、重结晶分离、柱层析、西司他丁非离子吸附树脂分离纯化等方法。但是，这些方法得到的西司他丁钠收率和纯度难以达到预期的效果。为使得到本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种西司他丁钠关键中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)以7-卤-2-氧代庚酸乙酯和(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺为原料，在有机溶剂中，经过催化剂催化缩合反应得到Z/E型7-卤-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯的反应液；/n(2)将Z/E型7-卤-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯的反应液在紫外光下照射，得到Z型7-卤-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯。/n

【技术特征摘要】
1.一种西司他丁钠关键中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以7-卤-2-氧代庚酸乙酯和(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺为原料，在有机溶剂中，经过催化剂催化缩合反应得到Z/E型7-卤-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯的反应液；
(2)将Z/E型7-卤-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯的反应液在紫外光下照射，得到Z型7-卤-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯。


2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述7-卤-2-氧代庚酸乙酯为7-氯-2-氧代庚酸乙酯或7-溴-2-氧代庚酸乙酯。


3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述催化剂为对甲苯磺酸；有机溶剂为甲苯、苯或二甲苯中一种或组合。


4.如权利要求3所述的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：王海波，提文利，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37