一种艾乐替尼中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种艾乐替尼中间体及其制备方法。本发明专利技术所述艾乐替尼中间体的结构如下式所示，其中R为C

An intermediate of alentinib and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种艾乐替尼中间体及其制备方法
本专利技术涉及医药研发领域，尤其涉及一种艾乐替尼中间体及其制备方法。
技术介绍
艾乐替尼(Alectinib)是一种口服ALK抑制剂，用于治疗患有间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的患者。该药品由罗氏子公司ChugaiPharmaceuticalCo.开发，最早于2014年日本上市。由于艾乐替尼对ALK阳性非小细胞肺癌患者治疗效果优异，2013年6月，FDA授予艾乐替尼用于治疗ALK融合基因阳性且在克唑替尼治疗后仍有进展的非小细胞肺癌患者的突破性疗法认定。2015年1月，FDA又授予艾乐替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌的孤儿药地位，并于2015年12月在美国获批上市。化合物1是合成艾乐替尼的重要中间体，但目前文献中公开的化合物1的制备方法通常需要使用昂贵的试剂，成本较高，不适合工业化生产。CN102459172B中首次报道了化合物1的合成，通过乙烯基三氟硼酸钾引入乙烯基，后氢化得到乙基，再碘代，后通过C-N偶联引入4-(4-哌啶基)吗啉基团。反应收率虽高，但五步反应中多次使用昂贵的钯催化剂，合成成本较高，且反应操作繁琐，不利于工业化生产。CN106928125A中报道以2-(4-乙基-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯为起始物料，经过六步反应得到的化合物1。此方法中所用的起始物料并无市售，需要单独合成，价格昂贵，不适用于工业化生产。合成路线如下：因此，本领域亟需一种艾乐替尼中间体的高效经济的制备方法。r>
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于为了克服现有技术中已有的艾乐替尼中间体的制备方法或存在需要多次使用昂贵的钯催化剂、合成成本较高、且反应操作繁琐、不利于工业化生产的问题，或存在起始物料并无市售、需要单独合成、价格昂贵、不适用于工业化生产的问题，因而提供了一种与现有技术不同的艾乐替尼中间体及其制备方法。本专利技术的制备方法试剂简单易得，操作简便，收率较高，生产成本低，适合于大规模工业化生产，具有较大的经济效益和社会效益。本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。本专利技术提供了一种化合物5的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在催化剂存在的条件下，将化合物4进行重排反应，即可；其中，所述的催化剂为三氟化硼乙醚；R为C1-C4烷基。所述化合物5的制备方法中，所述的C1-C4烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所述化合物5的制备方法中，所述的重排反应按照本领域Fries重排反应的反应机理进行反应，并可采用本领域此类重排反应常规所用的条件和参数进行。所述化合物5的制备方法中，所述的溶剂可为本领域此类重排反应常规所用，以不参与或干扰反应为准；本专利技术优选其为二硫化碳、硝基苯、二氯甲烷、氯仿、卤代苯(例如氯苯)、和四氢呋喃中的一种或多种。所述化合物5的制备方法中，所述的溶剂的用量可为本领域此类重排反应常规所用，以能够完全溶解反应物且保证反应顺利进行为准。所述化合物5的制备方法中，所述的重排反应也可在无溶剂条件下进行反应，或可在过量反应试剂中进行反应，具体例如在过量三氟化硼乙醚中进行反应。当所述的重排反应在过量三氟化硼乙醚中进行反应时，所述的三氟化硼乙醚的用量可参考反应溶剂，例如所述的化合物4与所述的三氟化硼乙醚的质量比可为1:3-1:6，优选为1:3。所述化合物5的制备方法中，所述的重排反应的反应温度可为本领域此类反应常规所用；本专利技术优选控制在120-140℃，例如130℃。所述化合物5的制备方法中，所述的重排反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以原料消失或不再反应为反应的终点。所述的重排反应的反应时间优选为1-24h，更优选2-4h。所述化合物5的制备方法优选包括下述步骤：在氮气保护下，将所述的化合物4与所述的催化剂以及所述的溶剂混合，在130℃下搅拌反应，即可。所述化合物5的制备方法优选在所述的重排反应结束后，还包括下述后处理步骤：在所述的重排结束后，将反应液冷却至室温，依次加入冰水和稀盐酸水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，干燥，过滤，浓缩即可。所述化合物5的制备方法优选在所述的后处理步骤结束后，还包括下述纯化步骤：将后处理所得粗产物经硅胶柱层析纯化即可。所述化合物5的制备方法中，所述的化合物4可采用有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备得到。例如化合物4可采用如下合成方法制得，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱存在的条件下，将化合物3与醋酸酐Ac2O进行酯化反应，即可；其中，R的定义同前所述。所述化合物4的制备方法中，所述的溶剂可为本领域此类酯化反应常规所用，本专利技术具体可选择二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、和卤代烃中的一种或多种，例如二氯甲烷。所述化合物4的制备方法中，所述的溶剂的用量可为本领域此类酯化反应常规所用，以能够完全溶解反应物且保证反应顺利进行为准。所述化合物4的制备方法中，所述的碱可为本领域此类酯化反应常规所用，本专利技术具体可选择三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、和碳酸钠中的一种或多种。所述化合物4的制备方法中，所述的碱的用量可为本领域此类酯化反应常规所用，例如，所述的碱与所述的化合物3的摩尔比为1:1。所述化合物4的制备方法中，所述的醋酸酐的用量可为本领域此类酯化反应常规所用，例如所述的醋酸酐与所述的化合物3的摩尔比为1.1:1。所述化合物4的制备方法中，所述的制备方法优选还包括以下步骤：将所述的溶剂、所述的化合物3、所述的碱混合后，在0℃下滴加入所述的醋酸酐，滴毕于室温下搅拌反应即可。所述化合物4的制备方法中，所述的化合物3可采用有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备得到。例如化合物3可采用如下合成方法制得，其包括如下步骤：在溶剂中，在催化剂存在的条件下，将化合物2与醇ROH进行酯化反应，即可；其中，R的定义同前所述。所述化合物3的制备方法中，所述的溶剂可为本领域此类酯化反应常规所用，本专利技术具体可选择甲醇。所述化合物3的制备方法中，所述的溶剂的用量可为本领域此类酯化反应常规所用，以能够完全溶解反应物且保证反应顺利进行为准。所述化合物3的制备方法中，所述的催化剂可为本领域此类酯化反应常规所用，本专利技术具体可选择硫酸、磷酸和酰氯(例如氯化亚砜、乙酰氯)。所述化合物3的制备方法中，所述的催化剂的用量可为本领域此类酯化反应常规所用，以能够催化所述反应有效进行且易于后处理为准。所述化合物3的制备方法中，所述的醇ROH的用量可为本领域此类酯化反应常规所用，例如所述的醇ROH与所述的化合物2的摩尔比为1:1。所述化合物3的制备方法中，所述的制备方法优选包括下述步骤：将所述的溶剂、所述的化合物2、所述的醇ROH混合后，加入所述的催化剂，并在氮气保护下加热回流反应，即可。所述化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物5的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在催化剂存在的条件下，将化合物4进行重排反应，即可；/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物5的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在催化剂存在的条件下，将化合物4进行重排反应，即可；



其中，所述的催化剂为三氟化硼乙醚；R为C1-C4烷基。


2.如权利要求1所述化合物5的制备方法，其特征在于，
所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，所述化合物5的制备方法中，所述的溶剂为二硫化碳、硝基苯、二氯甲烷、氯仿、卤代苯和四氢呋喃中的一种或多种；或，所述化合物5的制备方法中，所述的重排反应在无溶剂条件下进行反应，或在过量反应试剂中进行反应，具体地，在过量三氟化硼乙醚中进行反应；当所述的重排反应在过量三氟化硼乙醚中进行反应时，所述的化合物4与所述的三氟化硼乙醚的质量比具体为1:3-1:6；
和/或，所述化合物5的制备方法中，所述的重排反应的反应温度为120-140℃，具体地为130℃；
和/或，所述化合物5的制备方法中，所述的重排反应的反应时间为1-24h，优选2-4h；
和/或，所述化合物5的制备方法优选包括下述步骤：在氮气保护下，将所述的化合物4与所述的催化剂以及所述的溶剂混合，在130℃下搅拌反应，即可；进一步优选在所述的重排反应结束后，还包括下述后处理步骤：在所述的重排结束后，将反应液冷却至室温，依次加入冰水和稀盐酸水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，干燥，过滤，浓缩即可；更进一步优选在所述的后处理步骤结束后，还包括下述纯化步骤：将后处理所得粗产物经硅胶柱层析纯化即可。


3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法进一步包括如下步骤：在溶剂中，在碱存在的条件下，将化合物3与醋酸酐Ac2O进行酯化反应，即可；



其中，R的定义如权利要求1或2所述；
所述化合物4的制备方法中，所述的溶剂优选为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、和卤代烃中的一种或多种；
所述化合物4的制备方法中，所述的碱优选为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、和碳酸钠中的一种或多种；
所述化合物4的制备方法中，所述的碱与所述的化合物3的摩尔比优选为1:1；
所述化合物4的制备方法中，所述的醋酸酐与所述的化合物3的摩尔比优选为1.1:1；
所述化合物4的制备方法中，所述的制备方法优选还包括以下步骤：将所述的溶剂、所述的化合物3、所述的碱混合后，在0℃下滴加入所述的醋酸酐，滴毕于室温下搅拌反应即可。


4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法进一步包括如下步骤：在溶剂中，在催化剂存在的条件下，将化合物2与醇ROH进行酯化反应，即可；



其中，R的定义如权利要求1或2所述；
所述化合物3的制备方法中，所述的溶剂优选甲醇；
所述化合物3的制备方法中，所述的催化剂优选硫酸、磷酸和酰氯，其中酰氯优选氯化亚砜或乙酰氯；
所述化合物3的制备方法中，所述的醇ROH与所述的化合物2的摩尔比优选为1:1；
所述化合物3的制备方法中，所述的制备方法优选还包括下述步骤：将所述的溶剂、所述的化合物2、所述的醇ROH混合后，加入所述的催化剂，并在氮气保护下加热回流反应，即可。


5.一种化合物7的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将化合物6与4-(哌啶-4-基)吗啉进行取代反应，即可；



其中，所述的溶剂为N-甲基吡咯烷酮；R为C1-C4烷基。


6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
所述化合物7的制备方法中，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丙基或叔丁基；
和/或，所述化合物7的制备方法中，所述的4-(哌啶-4-基)吗啉与所述的化合物6的摩尔比为1:1-3:1；
和/或，所述化合物7的制备方法中，所述的取代反应的反应温度为100-135℃，具体为120℃；
和/或，所述化合物7的制备方法中，所述的取代反应的反应时间优选为1-24h，更优选2-4h；
和/或，所述化合物7的制备方法优选包括下述步骤：将所述的化合物6与所述的4-(哌啶-4-基)吗啉以及所述的溶剂混合，在120℃下搅拌反应，即可；进一步优选在所述的取代反应结束后，还包括下述后处理步骤：在所述的取代反应结束后，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，干燥，过滤，浓缩即可；更进一步优选在所述的后处理步骤结束后，还包括下述纯化步骤：将后处理所得粗产物经硅胶柱层析纯化即可。


7.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法进一步包括如下步骤：在溶剂中，在碱存在的条件下，将化合物5与三氟甲磺酸酐进行缩合反应，即可；



其中，R的定义如权利要求5或6所述；
所述化合物6的制备方法中，所述的溶剂优选为卤代烷烃、甲苯、二甲苯、卤代苯、四氢呋喃、和...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘学军，田松川，王雪梅，黄炜菁，陈晓冬，
申请(专利权)人：上海复星星泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31