GLP-1类似物的药物组合物及其制备方法技术

本公开提供了GLP‑1类似物的药物组合物及其制备方法。具体而言，本公开提供了一种GLP‑1类似物的药物组合物及其制备方法。该药物组合物具有优异的体内生物利用度，且不含有糖类药用辅料。该组合物具有优异的稳定性、可长期储存，且该组合物制备工艺简便，适合工业化生产。

Pharmaceutical composition of GLP-1 analogue and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
GLP-1类似物的药物组合物及其制备方法
本公开提供了一种GLP-1受体激动剂或其可药用盐的药物组合物。
技术介绍
II型糖尿病已成为严重的全球性健康问题，患病率急速增加，据世界糖尿病联盟(IDF)统计，2013年中国糖尿病患者达9840万，位居全球第一。在我国患病人群中，以II型糖尿病为主，占90.0％以上，且多数患者控制不佳。近年来，以肠促胰素为基础的治疗方案俨然成为糖尿病研究领域的热点方向之一，其不同于传统降糖药的独特机理和获益为糖尿病治疗开辟了新的途径。肠促胰岛素主要由GLP-1(胰岛血糖素样肽1)和GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)组成，而目前基于肠促胰素的治疗主要分为两大类即DPP-4抑制剂(如西格列汀)和GLP-1受体激动剂(如艾塞那肽和利拉鲁肽)，而艾塞那肽与利拉鲁肽和西格列汀相比，具有更有效降糖、更明显改善β细胞功能的特点。然而，天然GLP-1的半衰期很短，仅有1～2min，释放后被二肽基肽酶-4(DPP-4)因快速分解而失去促胰岛素分泌活性，不能达到治疗2型糖尿病的效果。为了适合临床的需要，药学研究者尝试不同途径来增加其血浆水平和效能，如对GLP-1进行结构修饰，使其不易被DPP-4酶快速降解；或者选择抑制DPP-4活性，延缓内源性GLP-1的降解。基于前述研发策略，目前开发出两类的药物，一类DPP-4抑制剂，一类GLP-1受体激动剂。CN101987868B公开一种短效GLP-1类似物，为人工合成的含有棕榈酸结构的GLP-1衍生物，主肽链由40个氨基酸组成。具有较高的开发价值，其具有一个结构为HOOC(CH2)14-CO-亲脂性取代基和下述氨基酸序列的C端Lys的α氨基或ε氨基通过酰胺键的方式连接，His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys。另一方面，通过皮下注射或通过连续的皮下输注或连续的静脉给药的方式来递送GLP-1化合物存在诸多不便，尤其肥胖的2型糖尿病患者是不愿意接受可能一天几次注射的治疗方案的，患者治疗顺从性差。需要开发通过或选的非侵入方法如通过口服来递送药物。N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐常作为递送剂或吸收促进剂存在，可以提高药物组合物中活性成分的口服生物利用度，实现GLP-1受体激动剂的口服给药，正如WO2003072195中所描述的，一定重量比的N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸单钠盐(SNAC)和GLP-1类似物混合物，该组合物的生物利用度有所改善。但为了获得良好生物利用度的，单位剂量中需要添加大量的N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸单钠盐。类似报告有CN102123697A、CN103260608A以及AmJClinNutr,92:810-817。然而，生物屏障、化学屏障及物理屏障，如胃肠道内pH变化、强效消化酶以及活性剂不可穿透的胃肠道膜，使得GLP-1化合物口服给药仍存在问题。药学研究者发现GLP-1化合物口服生物利用度并不仅与递送剂种类或其量相关，还需要考虑活性物自身在体内吸收规律，活性物与递送剂相互作用等。CN104487056A中描述GLP-1类似物司美鲁肽与递送剂N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐的药物组合物，认为药物组合物慢速崩解，利于单位剂量组合物体内溶出，获得好的口服生物利用度。另一方面，WO2018121702描述一种GLP-1衍生物和递送剂和SNAC的药物组合物，给出“快速崩解”利于单位剂量组合物在体内溶出，同时获得好的口服生物利用度，且给出最优的单位剂量的药物组合物的AUC相对皮下制剂0.68％的高生物利用率。
技术实现思路
本公开提供了一种药物组合物，该药物组合物在0.1％的吐温80溶出介质中活性成分GLP-1受体激动剂的溶出度(％)，15min达到约59～82％，可约为59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％，优选约65～78％。在一些实施方案中，本公开中所述药物组合物在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中活性成分GLP-1受体激动剂的溶出度(％)，5min达到约12～36％，可以约为12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％，优选约16～30％。本公开中所述吐温80溶出介质中还含有磷酸盐，起缓冲剂的作用。所述磷酸盐为本领域技术人员所熟知的，选自但不限于磷酸二氢钠-磷酸氢二钠。另一方面，吐温80溶出介质的pH影响组合物的溶出，在可选实施方案中，所述缓冲液pH为约6.8±0.2。相应地，在pH＝1.0或2.5条件下，组合物的溶出偏慢，需要更长时间溶出，不利于生物利用度的提高。在优选实施方案中，本公开溶出度测试条件为pH＝6.8，0.1％的吐温80的磷酸盐缓冲液。进一步地，所述药物组合物中还含有N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐。在一些实施方案中，本公开中所述药物组合物在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中NAC盐的溶出度(％)，15min达到约58～82％，可以约为58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％。在一些实施方案中，本公开中所述药物组合物在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中NAC盐的溶出度(％)，5min达到约12～36％，可以约为12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％。进一步地，在一些实施方案中，所述药物组合物中NAC盐的用量占药物组合物重量的40～90％，可以为40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90％，优选自50～70％。本公开所述NAC盐(N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸)可以是结晶的和/或无定形的，在实施方案中，所述递送剂包含NAC盐的任何水合物，溶剂合物或无水物形式，诸如N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的无水物、一水合物、二水合物、三水合物或三分之一水合物，以及它们的组合。优选地，本公开所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其特征在于，在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中活性成分GLP-1受体激动剂的溶出度(％)，15min达到59～82％，优选65～78％。/n

【技术特征摘要】
20181205 CN 20181148401011.一种药物组合物，其特征在于，在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中活性成分GLP-1受体激动剂的溶出度(％)，15min达到59～82％，优选65～78％。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中活性成分GLP-1受体激动剂的溶出度(％)，5min达到12～36％，优选16～30％。


3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还含有N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐。


4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述NAC盐的用量占药物组合物重量的40～90％，更优选为50～70％；且所述GLP-1激动剂任选包含一个取代基，优选所述取代基包含式X，



其中n为13～19。


5.根据权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于，在0.1％吐温80溶出介质中，所述药物组合物中NAC盐的溶出度(％)，15min达到58～82％。


6.根据权利要求3-5任一项所述的药物组合物，其特征在于，在0.1％吐温80溶出介质中，所述药物组合物中NAC盐的溶出度(％)，5min达到12～36％。


7.根据权利要求3-6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述NAC盐为NAC单钠(SNAC)；所述NAC盐的粒径D90优选小于40μm，更优选小于20μm。


8.根据权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述GLP-1受体激动剂的含量选自0.5～15％，优选1～5％，以药物组合物重量计；优选GLP-1受体激动剂具有式I所示肽或其可药用盐：





9.根据权利要求1-8任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈昊，张婷婷，徐佳佳，卢韵，杨晓容，郭丽，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32