用于施用胰高血糖素样肽2（GLP-2）类似物的剂量方案制造技术

公开了用于施用胰高血糖素样肽2(GLP‑2)类似物的剂量方案及其医学用途，例如用于治疗和/或预防胃和肠相关病症以及用于改善化学治疗和放射治疗的副作用。描述了用于施用胰高血糖素样肽2(GLP‑2)类似物以用于诱导肠的纵向生长的给药方案，其例如用于治疗患有短肠综合征(SBS)的患者。还描述了用于响应于治疗以及响应于确定肠胃外支持(PS)体积变化的算法，进而对提供给接受用GLP‑2类似物治疗的对象的PS的体积进行调整的医学用途。

Dosage regimen for glucagon like peptide 2 (GLP-2) analogues

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于施用胰高血糖素样肽2（GLP-2）类似物的剂量方案
本专利技术涉及用于施用胰高血糖素样肽2(glucagon-likepeptide2，GLP-2)类似物的剂量方案及其例如在治疗和/或预防胃和肠相关病症中以及用于改善化学治疗和放射治疗的副作用的医学用途。本专利技术还涉及用于施用胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物以诱导肠的纵向生长，例如用于治疗患有短肠综合征(shortbowelsyndrome，SBS)的患者的给药方案。本专利技术还涉及响应于治疗以及响应于确定PS体积变化的算法而调整提供给接受用GLP-2类似物治疗的对象的肠胃外支持(parenteralsupport，PS)的体积的医学用途。
技术介绍
人GLP-2是具有以下序列的33个氨基酸的肽：Hy-His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ille-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-GIn-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH。其来源于肠的肠内分泌L细胞中和脑干的特定区域中胰高血糖素原的特异性翻译后加工。GLP-2与属于II类胰高血糖素分泌素家族的单G蛋白偶联受体结合。已经报道了GLP-2通过刺激隐窝中干细胞增殖和通过抑制绒毛中的凋亡来诱导小肠黏膜上皮的显著生长(Druckereta1.，1996，Proc.Natl.Acad.Sci.USA93：7911-7916)。GLP-2对结肠也具有生长作用。此外，GLP-2抑制胃排空和胃酸分泌(Wojdemannetal.，1999，J.Clin.Endocrinol.Metab.84：2513-2517)、增强肠屏障功能(Benjaminetal.，2000，Gut47：112-119)、通过上调葡萄糖转运蛋白刺激肠己糖转运(Cheeseman，1997，Am.J.Physiol.R1965-71)，以及提高肠血流量(Guanetal.，2003，Gastroenterology，125：136-147)。GLP-2及其特性的综述可在以下网址获得：http：//jn.nutrition.org/content/131/3/709.full。在本领域中已经认识到胰高血糖素样肽-2受体类似物具有用于治疗肠疾病的治疗潜能。然而，天然的hGLP-2是具有33个氨基酸的胃肠肽，由于其在人内的半衰期非常短(全长GLP-2[1-33]为约7分钟并且截短的GLP-2[3-33]为27分钟)，因此不可用于临床环境中。很大程度上，半衰期短是由于通过酶二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidaseIV，DPP-IV)的降解。因此，在本领域中已经尝试开发具有更好的药动学特性的GLP-2受体激动剂，特别是改善GLP-2分子的半衰期。举例来说，已经提出了具有替换的GLP-2类似物，例如如，在2位处包含Gly替换的GLP-2类似物([hGly2]GLP-2，替度鲁肽(teduglutide))，其将半衰期从7分钟(天然GLP-2)提高至约2小时。还证明用脂肪酸链来酰化肽药物对于延长全身循环以及提高酶稳定性而不破坏生物效价(biologicalpotency)是有益的。然而，尽管这些尝试已经改善了GLP-2类似物的药动学，并且其有时在本领域中被描述为“长效的(longacting)”，但必须记住，这与天然hGLP-2相比，半衰期为约数小时而不是数分钟。反过来，这意味着仍需要向患者每天一次或更多次施用GLP-2类似物。部分患者和医疗保健提供者对开发低成本、长效、“用户友好”的治疗性肽存在相当大的兴趣。然而，递送这样的治疗性肽的主要困难是其血浆半衰期短，这主要由于快速血清清除和经由血浆蛋白酶的作用的蛋白水解降解，因此需要频繁的、经常每天的注射。患者不喜欢注射，其导致依从性降低并且药物效力降低。WO2006/117565(ZealandPharmaA/S)描述了GLP-2类似物，其与[hGly2]GLP-2相比包含多个替换之一，并且例如如在体外稳定性测定中评估的，其改善了体内生物活性和/或改善了化学稳定性。特别是，描述了GLP-2类似物，其在野生型GLP-2序列的8、16、24和/或28位中的一处或更多处具有替换，任选地与在2位处以及在3、5、7、10和11位中的一处或更多处的另外的替换和/或31至33位氨基酸中的一个或更多个的缺失组合。这些替换也可与添加N端或C端稳定肽序列组合。还描述了每天或每天两次施用这些GLP-2类似物。在WO2006/117565中公开的分子中，glepaglutide(ZP1848)已经被设计为在液体制剂中稳定，并且通常通过使用注射笔每天给药来施用。
技术实现思路
广义地，本专利技术是基于出乎意料的发现，GLP-2类似物(例如在WO2006/117565和WO2008/056155中公开的类型)的药动学(pharmacokinetic，PK)和/或药效学(pharmacodynamic，PD)特性，其能够使施用频率比迄今已被建议的频率更低。先前的实验已表明，GLP-2类似物(例如ZP1848)的半衰期为约17小时，所述半衰期虽然比GLP-2或其他的GLP-2类似物显著更长，但表明了应使用每天施用治疗患者。然而，使用所述GLP-2类似物ZP1848的人中的2期临床研究现在已经发现，所述分子的终末血浆半衰期事实上是5至17天。终末血浆半衰期是在达到伪平衡之后将血浆浓度除以二所需要的时间。这进而出乎意料地表明，本专利技术的GLP-2类似物的显著更低频率的给药将是有效的，其包含每周以及每周两次给药。将WO2006/117565和WO2008/056155的内容出于所有目的以其整体，而且特别是关于在这些文件中公开的GLP-2类似物而明确并入。来自进一步研究的结果也已经确定，ZP1848的两个代谢产物，即ZP2711和ZP2469，在其在体内施用之后出现并且是有药理学活性的，具有相当于ZP1848的体外效价。ZP2711的血浆水平与ZP1848的血浆水平在同一范围内，而ZP2469的血浆水平则比ZP1848的血浆水平高数倍。因此，这两个代谢产物在评价全身性暴露时均可被包含，因为其二者均有助于体内效力。由于ZP2469的高血浆水平，该化合物具有高于生物分析检出限(对于ZP2469为50pM，对于ZP1848和ZP2711为25pM)的血浆水平，因此有可能确定化合物ZP2469的半衰期。如实施例中所示，5至17天的终末血浆半衰期表明ZP1848的每周一次或两次给药将是有效的。这进而能够施用根据本专利技术的GLP-2类似物，例如每周一次或两次施用。替代地或另外地，本专利技术的GLP-2类似物的给药方案可包含在时间上相隔2天、2.5天、3天、3.5天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天或12天的数个剂量或一个过程的剂量。在一个优选实施方案中，剂量在时间上相隔3天、3.5天、4天、5天、6天、7天或8天。在一个优选实施方案中，剂量在时间上相隔3天、3.5天本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于在人患者中治疗和/或预防胃和肠相关病症的方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中所述GLP-2类似物由下式表示：/nR

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170616 GB 1709643.9;20170905 GB 1714203.5;2018011.用于在人患者中治疗和/或预防胃和肠相关病症的方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中所述GLP-2类似物由下式表示：
R1-Z1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2
其中：
R1是氢、C1-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X5是Ser或Thr；
X11是Ala或Ser；
R2是NH2或OH；以及
Z1和Z2独立地不存在或是具有1至6个Lys氨基酸单元的肽序列；
或者其可药用盐或衍生物；以及
其中所述方法包括向所述患者每周一次或两次施用所述GLP-2类似物。


2.根据权利要求1所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中所述胃和肠相关病症是溃疡、消化障碍、吸收不良综合征、短肠综合征、盲管综合征、炎性肠病、腹型斯泼卢腹泻(例如由麸质诱发的肠病或者乳糜泻引起的)、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、肠炎、局部肠炎(克罗恩病)、溃疡性结肠炎、小肠损伤或短肠综合征(SBS)。


3.根据权利要求2所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中所述胃和肠相关病症是短肠综合征。


4.根据权利要求1所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中所述胃和肠相关病症是放射性肠炎、感染性或感染后肠炎，或者由于毒剂或其他化学治疗剂引起的小肠损伤。


5.根据权利要求4所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中将用所述GLP-2类似物的治疗与一种或更多种抗癌治疗组合。


6.根据权利要求5所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中所述抗癌治疗的治疗包括向所述患者施用一种或更多种化学治疗剂或用放射治疗来治疗所述患者。


7.用于在人患者中治疗和/或预防化学治疗或放射治疗的副作用的方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中所述GLP-2类似物由下式表示：
R1-Z1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2
其中：
R1是氢、C1-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X5是Ser或Thr；
X11是Ala或Ser；
R2是NH2或OH；以及
Z1和Z2独立地不存在或是具有1至6个Lys氨基酸单元的肽序列；
或者其可药用盐或衍生物；以及
其中所述方法包括向所述患者每周一次或两次施用所述GLP-2类似物。


8.根据权利要求7所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中所述化学治疗的副作用是腹泻、腹部痉挛、呕吐或由化学治疗治疗造成的肠上皮的结构和功能损伤。


9.根据权利要求4至8中任一项所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中所述GLP-2类似物的施用在所述化学治疗或放射治疗开始之前1、2、3、4、5、6或7天开始。


10.根据权利要求4至8中任一项所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中所述GLP-2类似物的施用在化学治疗或放射治疗开始之前的一天或同一天开始，并且此后每周一次或两次。


11.用于在人患者中提高肠的纵向生长的方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中所述GLP-2类似物由下式表示：
R1-Z1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2
其中：
R1是氢、C1-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X5是Ser或Thr；
X11是Ala或Ser；
R2是NH2或OH；以及
Z1和Z2独立地不存在或是具有1至6个Lys氨基酸单元的肽序列；
或者其可药用盐或衍生物；以及
其中所述方法包括向所述患者每周一次或两次施用所述GLP-2类似物。


12.根据权利要求11所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中与对照相比所述肠增长了至少30％。


13.根据权利要求11或权利要求12所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中获得在治疗停止之后吸收能力的提高。


14.根据权利要求11至13中任一项所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中每周一次或两次治疗所述人患者，持续至少1至3年。


15.根据权利要求11至14中任一项所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中所述人患者是患有SBS肠衰竭的患者。


16.根据权利要求11至14中任一项所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中所述人患者是处于患有SBS肠功能不全与SBS肠衰竭的患者之间的界线上的患者。


17.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中所述方法包括向所述患者每周一次施用所述GLP-2类似物。


18.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中所述方法包括向所述患者每周两次施用所述GLP-2类似物。


19.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中所述方法包括向所述患者施用多个剂量的所述GLP-2类似物，其中所述剂量在时间上相隔一周，任选地其中将所述剂量向所述患者施用持续1至3年。


20.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中所述方法包括以以下范围内的剂量施用所述GLP-2类似物：每名患者每周一次或两次的0.5mg至25mg且包含端值，任选地每名患者每周一次或两次的1mg至20mg且包含端值，任选地每名患者每周一次或两次的1mg至10mg且包含端值，任选地每名患者每周一次或两次的2mg至7mg且包含端值，任选地每名患者每周一次或两次的5mg至7mg且包含端值，或任选地每名患者每周一次或两次的2mg至5mg且包含端值。


21.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中所述方法包括以5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg或15mg的固定剂量施用所述GLP-2类似物，每周一次或两次。


22.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中所述方法包括以10mg的固定剂量施用所述GLP-2类似物，每周一次或两次。


23.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中所述方法包括通过注射施用所述GLP-2类似物。


24.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中将所述GLP-2类似物的剂量分为在空间上分开的注射部位处施用的两个或三个剂量。


25.根据权利要求23或权利要求24所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中所述方法包括通过静脉内注射、皮下注射或肌内注射施用所述GLP-2类似物。


26.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中施用所述GLP-2类似物引起皮下储库的形成，所述GLP-2类似物或其代谢产物从所述皮下储库释放。


27.根据权利要求23至26中任一项所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中所述方法包括使用注射笔施用所述GLP-2类似物。


28.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中X5是Thr。


29.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中X11是Ala。


30.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其是：





31.根据权利要求30所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其是：
1848H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2。


32.根据权利要求1至27中任一项所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中X5是Ser。


33.根据权利要求1至27或32中任一项所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其中X11是Ser。


34.根据权利要求1至27、32或33中任一项所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其是：
ZP1846H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2，
ZP1855H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITD-NH2，或
ZP2242H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDK-OH。


35.根据权利要求34所述的用于治疗方法中的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，其是：
1846H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2。


36.胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物在制备用于在人患者中治疗和/或预防胃和肠相关病症的药物中的用途，其中所述GLP-2类似物由下式表示：
R1-Z1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2
其中：
R1是氢、C1-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X5是Ser或Thr；
X11是Ala或Ser；
R2是NH2或OH；以及
Z1和Z2独立地不存在或是具有1至6个Lys氨基酸单元的肽序列；
或者其可药用盐或衍生物；以及
其中所述方法包括向所述患者每周一次或两次施用所述GLP-2类似物。


37.在人患者中治疗和/或预防胃和肠相关病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的由下式表示的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物：
R1-Z1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2
其中：
R1是氢、C1-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X5是Ser或Thr；
X11是Ala或Ser；
R2是NH2或OH；以及
Z1和Z2独立地不存在或是具有1至6个Lys氨基酸单元的肽序列；
或者其可药用盐或衍生物；以及
其中所述方法包括向所述患者每周一次或两次施用所述GLP-2类似物。


38.根据权利要求36或权利要求37所述的用途或方法，其中所述胃和肠相关病症是溃疡、消化障碍、吸收不良综合征、短肠综合征、盲管综合征、炎性肠病、腹型斯泼卢腹泻(例如由麸质诱发的肠病或者乳糜泻引起的)、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、肠炎、局部肠炎(克罗恩病)、溃疡性结肠炎、小肠损伤或短肠综合征。


39.根据权利要求38所述的用途或方法，其中所述胃和肠相关病症是短肠综合征。


40.根据权利要求37或权利要求38所述的用途或方法，其中所述胃和肠相关病症是放射性肠炎、感染性或感染后肠炎，或者由于毒剂或其他化学治疗剂引起的小肠损伤。


41.根据权利要求40所述的用途或方法，其中将用所述GLP-2类似物的治疗与一种或更多种抗癌治疗组合。


42.根据权利要求41所述的用途或方法，其中所述抗癌治疗的治疗包括向所述患者施用一种或更多种化学治疗剂或用放射治疗来治疗所述患者。


43.胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物在制备用于在人患者中治疗和/或预防化学治疗或放射治疗的副作用的药物中的用途，其中所述GLP-2类似物由下式表示：
R1-Z1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2
其中：
R1是氢、C1-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X5是Ser或Thr；
X11是Ala或Ser；
R2是NH2或OH；以及
Z1和Z2独立地不存在或是具有1至6个Lys氨基酸单元的肽序列；
或者其可药用盐或衍生物；以及
其中所述方法包括向所述患者每周一次或两次施用所述GLP-2类似物。


44.在人患者中治疗和/或预防化学治疗或放射治疗的副作用的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的由下式表示的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物：
R1-Z1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2
其中：
R1是氢、C1-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X5是Ser或Thr；
X11是Ala或Ser；
R2是NH2或OH；以及
Z1和Z2独立地不存在或是具有1至6个Lys氨基酸单元的肽序列；
或者其可药用盐或衍生物；以及
其中所述方法包括向所述患者每周一次或两次施用所述GLP-2类似物。


45.根据权利要求43或权利要求44所述的用途或方法，其中所述化学治疗的副作用是腹泻、腹部痉挛、呕吐或由化学治疗治疗造成的肠上皮的结构和功能损伤。


46.根据权利要求43至45中任一项所述的用途或方法，其中所述GLP-2类似物的每周一次或两次施用在所述化学治疗或放射治疗开始之前1、2、3、4、5、6或7天开始。


47.根据权利要求43或权利要求46所述的用途或方法，其中所述GLP-2类似物的施用在化学治疗或放射治疗开始之前的一天或同一天开始，并且此后每周一次或两次。


48.胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物在制备用于在人患者中提高肠的纵向生长的药物中的用途，其中所述胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物由下式表示：
R1-Z1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Se...

【专利技术属性】
技术研发人员：基姆·桑尼，乌尔里克·莫里岑，彼得·格莱鲁普，帕勒·贝克尔·杰普森，
申请(专利权)人：西兰制药公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK