羧胺三唑类化合物或其盐在制备治疗NLRP3炎症小体活化相关疾病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药领域，涉及羧胺三唑类化合物或其盐在制备治疗NLRP3炎症小体活化相关疾病的药物中的应用，并且涉及羧胺三唑类化合物或其盐在制备NLRP3炎症小体抑制剂中的应用。

The application of carboxyamine triazole compounds or their salts in the preparation of drugs for the treatment of NLRP3 inflammatory body activation related diseases

【技术实现步骤摘要】
羧胺三唑类化合物或其盐在制备治疗NLRP3炎症小体活化相关疾病的药物中的应用
本专利技术属于医药领域，具体涉及羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防NLRP3炎症小体活化相关疾病的药物以及NLRP3炎症小体抑制剂中的应用。
技术介绍
固有免疫作为机体第一道屏障系统，对外来病原体的清除以及引导机体产生有效的适应性免疫应答具有至关重要的作用。固有免疫细胞可以通过模式识别受体(patternrecognitionreceptors,PRRs)来识别病原相关分子模式(pathogen-associatedmolecularpattern,PAMPs)如脂多糖、肽聚糖、鞭毛蛋白等以及危险相关分子模式(danger-associatedmolecularpattern,DAMPs)，如ATP、尿酸、腺苷等。目前发现的PRRs包括Toll样受体(Toll-likereceptor,TLR)、RIG-I样受体(retinoicacid-induciblegeneI(RIG-I)-likereceptor,RLR)、NOD样受体(nucleotide-bindingoligomerizationdomain(NOD)-likereceptor,NLR)、黑色素瘤缺乏因子2(absentinmelanoma2,AIM2)等。炎症小体是一类在胞浆内由NLR或AIM2参与组装的多蛋白复合物，是固有免疫的重要组成部分。当受体(NLR或AIM2)识别PAMP或DAMP时，能够招募ASC(apoptosis-associatedspeck-likeproteincontainingaCARD)蛋白、caspase-1前体(pro-caspase-1)形成巨大的蛋白复合体即“炎症小体”，并使pro-caspase-1在其中被水解为有活性的caspase-1，活化的caspase-1能够将无活性的pro-IL-1β、pro-IL-18和pro-IL-33切割为成熟形式分泌并引起细胞焦亡。炎症小体以受体命名，现已发现多种炎症小体，识别的外界信号各有不同，还有一些炎症小体的功能尚不清楚。目前研究较多的炎症小体包括NLRPl、NLRP3、NLRC4和AIM2炎症小体，而其中对NLRP3炎症小体的研究最为系统和深入(非专利文献1～3)。除了能被细菌或病毒等病原体激活，更为重要的是，炎症小体还会被多种危险信号或代谢产物等所激活，促进IL-1β和IL-18大量释放，从而引起组织损伤和慢性炎症。越来越多的研究发现，炎症小体的功能异常与多种疾病的发生发展密切相关。近年来，炎症小体在由先天性免疫失调介导的自身炎症性疾病以及自身免疫性疾病的研究中取得重大进展。此外，炎症小体也参与调控其他许多疾病，如代谢综合征、动脉粥样硬化、痛风、阿尔茨海默病等。研究证实，一些代谢产物和代谢效应物可以启动NLRP3炎症小体的活化，并导致代谢综合症的发生。同样，动脉粥样硬化也被证实与NLRP3炎症小体的活化密切相关，几种重要的动脉粥样硬化病理物质包括胆固醇结晶、氧化性低密度脂蛋白(oxLDL)等都被证实参与到NLRP3炎症小体的活化，进而导致动脉粥样硬化血管病灶部位的慢性炎症累积以及血管形态病理学变化。此外，尿酸结晶、β淀粉样多肽(Aβ)等也被证实激活NLRP3炎症小体，引起慢性炎症并导致痛风、阿尔茨海默病的病理发生(非专利文献4～6)。因此，靶向炎症小体已成为相关疾病治疗药物开发的前沿热点。羧胺三唑已知是一种新型的抗肿瘤药物，化学名为5-氨基-1-{[3,5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，化学结构式为：在专利文献1中，公开了该化合物具有抗肿瘤作用。另外，在专利文献2中，公开了羧胺三唑或其可药用的盐具有预防和/或治疗矽肺的作用。然而，迄今为止，并没有关于羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐用于治疗炎症小体活化相关疾病以及作为NLRP3炎症小体抑制剂方面的报道。现有技术文献专利文献专利文献1：欧洲专利EP0644880专利文献2：中国专利CN101919843非专利文献非专利文献1：BrozP,DixitVM.Inflammasomes:mechanismofassembly,regulationandsignalling.NatRevImmunol.2016,16(7):407-20.非专利文献2：LuA,WuH.Structuralmechanismsofinflammasomeassembly.FEBSJ.2015,282(3):435-44.非专利文献3：VanajaSK,RathinamVA,FitzgeraldKA.Mechanismsofinflammasomeactivation:recentadvancesandnovelinsights.TrendsCellBiol.2015,25(5):308-15.非专利文献4：MartinonF,PétrilliV,MayorA,TardivelA,TschoppJ.Gout-associateduricacidcrystalsactivatetheNALP3inflammasome.Nature.2006,440(7081):237-41.非专利文献5：CasselSL,EisenbarthSC,IyerSS,SadlerJJ,ColegioOR,TephlyLA,CarterAB,RothmanPB,FlavellRA,SutterwalaFS.TheNalp3inflammasomeisessentialforthedevelopmentofsilicosis.ProcNatlAcadSciUSA.2008,105(26):9035-40.非专利文献6：PatelMN,CarrollRG,Galván-S,MillsEL,OldenR,TriantafilouM,WolfAI,BryantCE,TriantafilouK,MastersSL.InflammasomePriminginSterileInflammatoryDisease.TrendsMolMed.2017,23(2):165-180.
技术实现思路
专利技术所要解决的问题如上所述，炎症小体参与并调控了多种疾病，因此，期望开发出新的以炎症小体为靶点的对于多种疾病的治疗有效的药物。即，本专利技术的目的在于，提供新的治疗或预防NLRP3炎症小体活化相关疾病的方法以及抑制NLRP3炎症小体的活化的方法，更具体而言，提供对NLRP3炎症小体活化相关疾病有效的预防/治疗剂以及NLRP3炎症小体抑制剂。用于解决问题的方法为了解决上述问题，本专利技术人经过反复深入研究后发现，羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐对于抑制NLRP3炎症小体的活化以及NLRP3炎症小体活化相关疾病的预防/治疗有效，从而完成了本专利技术。即，本专利技术涉及下述的(1)～(4)。(1)下述式(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下述式(A)所示的羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防NLRP3炎症小体活化相关疾病的药物中的应用，/n

【技术特征摘要】
20181203 CN 20181146621611.下述式(A)所示的羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防NLRP3炎症小体活化相关疾病的药物中的应用，



式中，X表示CH2、S、O或C＝O；R4表示Cl、CF3、Br或CH3；R5表示Cl、Br或NO2。


2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述羧胺三唑类化合物为以下结构式所示的5-氨基-1-{[3,5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，即羧胺三唑，





3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述药学上可接受的盐选自由乳清酸盐、盐酸盐、硫酸盐和醋酸盐组成的组中的任意一种以上。


4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述药学上可接受的盐为乳清酸盐。


5.根据权利要求4所述的应用，其中，所述羧胺三唑类化合物的乳清酸盐为以下结构式所示的羧胺三唑的乳清酸盐，





6.根据权利要求1～5中任一项所述的应用，其中，所述NLRP3炎症小体活化相关疾病为选自败血症、结肠炎相关性肿瘤、慢性炎症癌变、代谢综合征、胰岛素抵抗、高脂血症与肥胖、高血压、心力衰竭、外伤性脑损伤、急性脑部感染、脑脓肿、自发性脑内出血、恶性胶质瘤、癫痫持续状态、实验性自身免疫性脑脊髓炎、闭塞性主动脉疾病、病毒性肝炎、扑热息痛诱导肝损伤、酒精性和非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝损伤、肝纤维化与肝硬化、急性肾损伤、慢性肾脏疾病、慢性...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱蕾，叶菜英，段梦园，李娟，周永婷，
申请(专利权)人：中国医学科学院基础医学研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11