一种2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2,4,5‑三氟‑3‑甲氧基苯甲酰氯及其中间体的制备方法，该酰氯的制备方法以四氟邻苯二甲酸为原料，经脱氟羟基化、酸化脱羧反应得到2，4，5‑三氟‑3‑羟基苯甲酸，再与碳酸二甲酯反应得到2,4,5‑三氟‑3‑甲氧基苯甲酸，最后经酰氯化得到2,4,5‑三氟‑3‑甲氧基苯甲酰氯。本发明专利技术的制备工艺简单，反应总收率高、产品质量好，并且工艺路线绿色环保，具有良好的工业化应用前景。

A method for the preparation of 2,4,5-trifluoro-3-methoxybenzoyl chloride and its intermediates

【技术实现步骤摘要】
一种2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯及其中间体的制备方法
本专利技术属于有机化合物合成
，具体地，涉及一种2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯及其中间体的制备方法。
技术介绍
喹诺酮类药物有高效、抗菌谱广、药物动力学特性优良、低毒的优点，在抗感染治疗方面取得了巨大的成功。当前喹诺酮类已发展到第四代，包括莫西沙星、加替沙星以及巴洛沙星等。2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯是合成上述三种沙星不可替代的关键原料。2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯cas号为112811-66-2，分子式为C8H4ClF3O2，无色透明液体，结构式如下：目前国内外文献报道的适合工业化生产的制备路线主要有下述三条：路线一：该路线以四氟邻苯二甲酸为原料经碱性条件下水解成钠盐、选择脱羧、酸化、硫酸二甲酯甲基化最后酰氯化得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。该路线反应条件较为温和，总收率较高，目前国内大多数产家采用该工艺路线。此路线使用剧毒品硫酸二甲酯，极不环保，工业污染严重，同时使用氯化亚砜作为酰氯化试剂，会产生大量二氧化硫(国家环保对大气严格控制的六大指标之一)，尾气后处理很困难，且能耗大。路线二：该路线以四氟邻苯二甲酸为原料，碱性条件下，先用甲醇做甲基化试剂甲基化反应，再用三正丁胺选择性脱羧，最后酰氯化得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。在专利US5488152中记载制备2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸，总收率为66％。该路线采用甲醇甲基化替代了硫酸二甲酯，但收率较低，处理较为繁琐，使用剧毒品三正丁胺脱羧，选择性差，且同样使用氯化亚砜作为酰氯化试剂。路线三：该路线以四氟邻苯二亚酰胺为原料，在碱性条件下,亚酰胺水解的同时4-位氟也选择性水解为羟基，硫酸二甲酯甲基化后再用三正丁胺选择性脱羧，最后酰氯化得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。在专利CN103450013B中记载制备2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯，反应总收率为55％。该路线同样采用了硫酸二甲酯、三正丁胺和氯化亚砜做反应试剂，毒性和污染均较为严重。在现有制备工艺中采用的甲基化试剂通常为硫酸二甲酯，但硫酸二甲酯为剧毒化学品，具有基因毒性，对人体伤害极大，对环境也极其不友好，增加工艺后处理难度。针对这一问题，人们对甲基化试剂进行了优化，即选用碳酸二甲酯替换硫酸二甲酯。碳酸二甲酯(DimethylCarbonate,简称DMC)是一个绿色新化学品,其毒性很低,欧洲在1992年把它列为无毒化学品，是一种具有发展前景的"绿色"化工产品，是一类理想的甲基化试剂。碳酸二甲酯较硫酸二甲酯反应活性低，若反应体系不使用催化剂，反应速度极慢，基本不反应，因此选择合适的催化剂十分关键。在专利CN1041516C中采用金属碘化物和烷基化催化剂组成的催化剂体系，以碘化钾和4-二甲胺氨基吡啶混合物为催化剂时，反应收率为88％，产物纯度95％。虽然反应选择性较高，但该催化剂体系存在两个主要缺陷：1、反应催化剂后会产生大量的固废，后处理较为繁琐。2、体系使用的催化剂且价格昂贵，且用量较大，导致成本高昂，不利于工业化生产。苯酚或苯甲醇类与碳酸二甲酯发生甲基化反应常采用1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺、三丙胺等催化剂，而将这些催化剂运用到2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸与碳酸二甲酯反应时会出现反应选择性差、产物纯度低等问题。同样条件下，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯为催化剂，以2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸做底物时，反应的选择性仅10％左右，经后处理最终得到的产物中2,5-二氟-3,4-二甲氧基苯甲酸含量高达90％，目标产物仅有9％，且极难分离。推断甲基化过程中可能生成了大量的甲氧基负离子，从而进攻4位上的F，最终生成了双甲氧基的副产物。
技术实现思路
为解决制备2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种绿色高效的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯及其关键中间体的制备方法，该制备方法以四氟邻苯二甲酸为原料，经脱氟羟基化、酸化脱羧反应得到2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸，再与碳酸二甲酯反应得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸，最后经酰氯化得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。为了实现上述目的，本专利技术提供了以下技术方案：一种2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体的制备方法，包括：在有机叔胺催化剂和酸性无机盐存在下，2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸与碳酸二甲酯反应，然后经过水解、酸化、萃取得到所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体；所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体为2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸当该催化体系只有有机叔胺催化剂时，反应体系大量生成双甲氧基的副产物，而本专利技术在有机叔胺催化剂和酸性无机盐存在下，2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸与其2倍当量以上的碳酸二甲酯进行甲基化反应，通过添加酸性无机盐可消除过量甲氧基负离子的影响，提高反应选择性和产物纯度，推测甲基化过程中可能生成了大量的甲氧基负离子，进攻2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸的氟，从而导致现有技术反应的选择性差、产物纯度低等问题。所述的有机叔胺催化剂选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三丙胺一种，优选N,N-二异丙基乙胺。催化剂用量为2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸的0.01-0.5倍摩尔当量，优选0.03-0.2倍摩尔当量。所述的酸性无机盐选自磷酸二氢钾、硫酸亚铁或硝酸铵，酸性无机盐的用量为2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸的0.1-1倍当量，优选0.2-0.8倍当量。反应溶剂选自水、碳酸二甲酯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯一种或多种，加入溶剂的质量为2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸质量的3-20倍，推荐为5-15倍。甲基化反应温度为100-200℃、优选120-180℃，反应时间反应5-11h、优选6-8h。待甲基化反应结束后，先除去溶剂再经碱溶液水解、酸化、乙酸乙酯萃取烘干后得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸。碱溶液为2.5-15wt％NaOH或KOH溶液，优选5-10wt％，水解温度为20-50℃，优选25-45℃，水解时间为0.5-5h，优选1-4h。调节pH至0.5-5，优选0.5-3进行酸化。本专利技术还提供了一种2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的制备方法，该制备方法以上述中间体的合成作为关键步骤，具体包括以下步骤：A)四氟邻苯二甲酸与碱进行脱氟羟基化反应，得到含2,4,5-三氟-3-羟基邻苯二甲酸盐的反应液；B)步骤A得到的反应液加酸调节pH进行脱羧反应，萃取得到2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸；C)2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸按照上文所述的方法得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸；D)将步骤C得到的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸用溶剂溶解，加热搅拌，加入酰氯化试剂反应，待反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体的制备方法，其特征在于，包括：/n在有机叔胺催化剂和酸性无机盐存在下，2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸与碳酸二甲酯进行甲基化反应，反应结束后经过水解、酸化、萃取得到所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体；/n所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体为2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸。/n

【技术特征摘要】
1.一种2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体的制备方法，其特征在于，包括：
在有机叔胺催化剂和酸性无机盐存在下，2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸与碳酸二甲酯进行甲基化反应，反应结束后经过水解、酸化、萃取得到所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体；
所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体为2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸。


2.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体的制备方法，其特征在于，所述有机叔胺催化剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三丙胺中的一种或多种，优选为N,N-二异丙基乙胺；所述有机叔胺催化剂与2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸的摩尔比为0.01-0.5：1，优选为0.03-0.2：1。


3.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体的制备方法，其特征在于，所述的酸性无机盐为磷酸二氢钾、硫酸亚铁、硝酸铵中的一种或多种，优选为磷酸二氢钾；所述的酸性无机盐与2,4,5-三氟-3羟基苯甲酸的摩尔比为0.1-1：1，优选为0.2-0.8：1。


4.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体的制备方法，其特征在于，甲基化反应温度为100-200℃，优选为120-180℃；甲基化反应时间为5-11h，优选为6-8h。


5.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体的制备方法，其特征在于，所述的水解在NaOH或KOH水溶液的作用下进行，所述NaOH或KOH水溶液浓度为2.5-15wt％，优选为5-10wt％；所述NaOH或KOH与2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸的摩尔比为1.0-5.0：1，优选为2.0-4.0：1；
水解温度为20-50℃，优选为25-45℃；水解时间为0.5-5h，优选1-4h；
酸化后的pH为0.5-5，优选为0.5-3。


6.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体的制备方法，其特征在于，甲基化反应的溶剂为碳酸二甲酯、水、甲苯、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或者多种。


7.一种2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A)...

【专利技术属性】
技术研发人员：方向，汪俊，张玉红，张永钗，卢柳春，张贤国，王晓春，
申请(专利权)人：浙江新和成股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33