【技术实现步骤摘要】
一种Millepachine-CA-4衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学领域，特别涉及一种Millepachine-CA-4衍生物及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用。
技术介绍
化疗是恶性肿瘤的主要治疗手段，但是化疗药物对正常细胞的低选择性及肿瘤细胞对化疗药物产生的耐药性是影响化疗疗效和导致化疗失败的主要原因。微管广泛存在于真核生物细胞中，作为细胞骨架的关键成分，其主要作用是形成细胞纺锤体，维持细胞形态、细胞有丝分裂等。微管蛋白(tubulin)是由α微管蛋白(α-tubulin)和β微管蛋白(β-tubulin)构成的蛋白二聚体，因此抑制微管蛋白的聚集可以阻止纺锤体的形成，使得肿瘤细胞有丝分裂无法正常进行，从而使细胞周期受阻，达到抑制肿瘤细胞生长的目的。2016年，《NatureReviewsDrugDiscovery》发表的两篇论文统计分析了临床抗肿瘤药物研发的1554个靶点，Tubulin在众多靶点研究中排名第二，这表明Tubulin已成为抗肿瘤药物研发的重要靶点之一。微管蛋白抑制剂(Tubul...
【技术保护点】
1.一种Millepachine-CA-4衍生物，其特征在于结构式如式I所示：/n
【技术特征摘要】
1.一种Millepachine-CA-4衍生物，其特征在于结构式如式I所示：
其中，Ar为A、B或C三种不同取代的苯并吡喃杂环，X为O、S、NCH3或Se；Y为C或O；R1为卤素、羟基、烷氧基、氨基或烷氨基；R2、R3、R4、R5独立的选自氢、羟基、氨基、卤素、三氟甲基、烷氧基或磷酸二钠盐。
2.根据权利要求1所述的Millepachine-CA-4衍生物，其特征在于：所述烷氧基为C1-C4的直链或支链的烷氧基；所述烷氨基为C1-C3的直链或支链的烷氨基。
3.一种权利要求1或2所述的Millepachine-CA-4衍生物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)苯并吡喃溴代中间体的合成：在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯及氯化亚铜存在条件下，3-氯-3-甲基-1-丁炔分别与不同取代的溴苯1/溴苯4/溴苯7发生亲核取代反应，分别得到中间体2/中间体5/中间体8；在60～80℃和吡啶存在条件下，中间体2/中间体5/中间体8发生分子内关环反应，分别得到苯并吡喃溴代中间体3/中间体6/中间体9；
(2)在正丁基锂存在条件下，苯并吡喃溴代中间体3/中间体6/中间体9分别与不同取代的苯甲醛10反应，得到二苯甲醇中间体11；然后经2-碘酰基苯甲酸氧化，得到二苯甲酮中间体12；在正丁基锂存在条件下，二苯甲酮中间体12与甲基三苯基溴化磷进行witting反应，得到中间体13；
(3)在钯碳催化条件下，二苯甲酮中间体12或中间体13进行氢化还原反应，得到苯胺中间体14；在碳酸钾存在条件下，苯胺中间体14与卤代乙酰卤素反应，得到目标化合物15；目标化合物15分别与不同取代的醇钠、氨水或不同取代的胺反应，分别得到酰胺侧链不同取代的目标化合物16/目标化合物17/目标化合物18。
4.根据权利要求3所述的Millepachine-CA-4衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，3-氯-3-甲基-1-丁炔与溴苯的摩尔用量比为(1～3)：1，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯与溴苯的摩尔用量比为(1～3)：1。
5.根据权利要求3所述的Millepachine-CA-4衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，二苯甲醇中间体11的制备步骤为：在氩气保护下，将2～3摩尔份的苯并吡喃溴代中间体3/中间体6/中间体9溶于无水四氢呋喃中，并冷却至-60～-80℃，然后缓慢加入2～3摩尔份的正丁基锂，搅拌平衡0.5～1小时，再加入1摩尔份的不同取代的苯甲醛的THF溶液，继续搅拌12～24小时，反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取得到有机相，减压干燥后粗品经柱层析分离，得到二苯甲醇中间体11；
二苯甲酮中间体12的制备步骤为：将1摩尔份的二苯甲醇中间体11溶于THF溶液中，搅拌条件下加入2～5摩尔份的2-碘酰基苯甲酸粉末，搅拌5～10小时...
【专利技术属性】
技术研发人员：严君，庞延青，黄宪章，张乔轩，柯培锋，韩丽乔，林海标，王建兵，庄俊华，
申请(专利权)人：广东省中医院广州中医药大学第二附属医院，广州中医药大学第二临床医学院，广东省中医药科学院，
类型：发明
国别省市：广东;44
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。