一种2-胺基-3，4-二氢吡喃-3-甲酰胺类似物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种含有2‑胺基‑3，4‑二氢吡喃‑3‑甲酰胺结构化合物的制备方法，其包括如下步骤：1)将双乙烯酮与R

A 2-amino-3,4-dihydropyran-3-formamide analogue and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种2-胺基-3，4-二氢吡喃-3-甲酰胺类似物及其制备方法和用途
本专利技术提供了涉及药物领域，具体涉及一种2-胺基-3，4-二氢吡喃-3-甲酰胺类似物及其制备方法和用途。
技术介绍
多组分组份反应因为其高收敛性、高原子经济性、高选择性等特性，而被广泛应用到医药小分子化合物的制备中。在绿色化学的大背景下，多组分组份合成不仅提高了整个药化、生化研究效率，更是因为反应步骤的减少，反应试剂消耗的降低而减小了化学合成的环保压力((1).C.Hulme,M.Ayaz,G.Martinez-Ariza,F.MeddaandA.Shaw,inSmallMoleculeMedicinalChemistry,JohnWiley&Sons,Inc,2015,pp.145-187.(2).D.andJ.Swatschek,inMulticomponentReactions,JohnWiley&Sons,Inc,2015,pp.416-495.(3).M.A.Mironov,QSAR&Comb.Sci.2006,25,423-431.(4).T.Newhouse,P.S.BaranandR.W.Hoffmann,Chem.Soc.Rev.2009,38,3010-3021.(5).L.F.TietzeandF.Haunert,inStimulatingConceptsinChemistry,Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,2005,pp.39-64.(6).B.Trost,Sci.1991,254,1471-1477.(7).Y.Huang,A.YazbakandA.inGreenTechniquesforOrganicSynthesisandMedicinalChemistry,JohnWiley&Sons,Ltd,2012,pp.497-522.)。而本专利技术所涉及的制备方法是一种高效的五组分组份顺次反应，所有的化学原料均先后投入到反应中，生成的中间体无需分离提纯，最终得到一个产物，产率高达95％。反应结束后无需柱层析分离，直接减压过滤，即可得到高纯度产物。因此该制备方法的可操作性强，易于工业化大量生产。3,4-二氢吡喃结构广泛存在于生物活性小分子中，针对含有3，4-二氢吡喃核的化合物的合成一直备受关注。但2-胺基-3，4-二氢吡喃类结构的合成鲜有报导，目前为止，只有两篇文献涉及了其衍生物的制备方法，先后在2011年和2012年发表((8).J.Sun,E.-Y.Xia,Q.WuandC.-G.Yan,ACSComb.Sci.2011,13,421-426.(9).B.DeviBala,S.MichaelRajeshandS.Perumal,GreenChem.2012,14,2484-2490.)。文献所提供的方法虽然也是多组分合成，但得到的产物均是2-胺基-3，4-二氢吡喃-3-甲酯，无法一锅法反应完成2-胺基-3，4-二氢吡喃-3-甲酰胺类化合物的制备。2-胺基-3，4-二氢吡喃-3-甲酰胺的合成至今无人报导。因此，对于2-胺基-3，4-二氢吡喃-3-甲酰胺类化合物的制备，如果用文献所报导的方法，具有以下几个缺点：1)文献方法提供的是2-胺基-3，4-二氢吡喃-3-甲酯类衍生物的制备，需要后续酰胺化反应步骤以制备2-胺基-3，4-二氢吡喃-3-甲酰胺化合物，进而增加了制备难度和成本；2)文献所述的方法涉及到了微波反应器的应用，提高了反应成本，限制了制备方法的工业应用；3)文献所述方法用到了炔类化合物作为反应原料，炔类化合物毒性大且各种取代的炔类化合物类别有限，不易获得，一定程度上限制了产物类似物的拓展；4)文献方法反应时间长，而本专利技术所提供的方法，中间体的生成2小时，而后续反应时间可缩短至5分钟，耗时短；5)文献报导的方法，其产物的提纯有涉及到了柱层析分离，不利于工业化大量生产；6)更重要的是，文献所报导的2-胺基-3，4-二氢吡喃-3-甲酯类化合物均无明确的应用价值。而本专利技术所制备的2-胺基-3，4-二氢吡喃-3-甲酰胺化合物具有潜在的抗炎活性。众所周知，适度的炎症反应对机体具有保护作用，但长期或过度的炎症反应会对机体造成损伤，导致疾病发生。一些经典的炎性相关疾病，如(类)风湿性关节炎、动脉粥样硬化、哮喘、炎性肠道疾病、胃炎、肾炎、全身性炎症反应综合征等，其发生和致病过程，均与核转录因子κB(NF-κB)的过度或者持续激活相关。一些外源性因素或者内源性物质通过识别包括Toll样受体(Toll-likereceptors,TLR)在内的跨膜性蛋白，进入细胞内，经一系列的信号传递，从而激活NF-κB。Toll样受体(TLR)通过识别病原相关分子模式(PAMP)或有害的内源性物质诱发天然免疫反应，抵抗病原体感染或组织损伤。TLR家族的TLR2和TLR4在天然免疫和炎症反应中起到重要作用。其中TLR2为家族中识别最多PAMPs分子的成员，得到广泛关注。TLR2通过识别PAMPs，致使下游一系列目的基因活化，进而指导目的基因转录和炎性介质的释放。本专利技术通过定量检测报告基因分泌型胎盘碱性磷酸酶SEAP(secretedalkalinephosphatase)信号的表达量，来检测TLR2的活化程度，从而反应机体炎症情况。NF-κB作为各种炎症反应的共同通路，几乎存在于所有细胞中。NF-κB参与了多种细胞因子基因的转录，是细胞核内炎性递质基因转录的开关，在免疫应答、应激反应及细胞凋亡中起着主导作用。通过抑制NF-κB的激活，可对细胞因子的释放进行宏观调控，从而减轻炎症反应造成的脏器损伤。因此，NF-κB成为最具潜力的抗炎药物靶点。((10).A.SamuelMawuli,Y.MichaelBright,A.Seth,D.Samuel.Curr.DrugDiscovTechnol,2018,15,1-11.(11).V.Pande,,&M.Ramos,J.CurrMedChem,2005,12(3),357-374.(12).H.Li,W.Han,V.Polosukhin,F.E.Yull,B.H.Segal,C.-MXie,T.S.Blackwell.MediatInflamm,2013,503,213.(13).D.Vyas,S.Samsophear,P.Castro,L.Chaturvedi,L.Azevedo,J.Tepe,A.Vyas.J.Surg.Res.,2013,179(2),201.)过度激活的NF-κB形成复合物，从细胞浆内易位进入细胞核诱导趋化因子、粘附分子、免疫识别受体和细胞因子TNF-α,IL-6等的转录与表达，最终造成炎症反应。因此通过检测细胞因子的表达量，可以一定程度上检测NF-κB的激活程度，从而判断机体炎症程度。因此本专利技术的目的是制备2-胺基-3，4-二氢吡喃-3-甲酰胺类化合物，并提供一种简便高效的合成方法。此外，本专利技术提供2-胺基-3，4-二氢吡喃-3-甲酰胺化合物在抗炎活性上的数据，以证明本专利技术所制备的新型化合物的应用价本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有2-胺基-3，4-二氢吡喃-3-甲酰胺结构化合物的制备方法，其包括如下步骤：/n1)将双乙烯酮与R

【技术特征摘要】
1.一种含有2-胺基-3，4-二氢吡喃-3-甲酰胺结构化合物的制备方法，其包括如下步骤：
1)将双乙烯酮与R2NH2在溶剂中搅拌反应至完全，得到
2)加入R3NH2，R1CHO和式a化合物，并加入单质碘反应至反应液完全固化，过滤后将滤饼洗涤干燥得到含有2-胺基-3，4-二氢吡喃-3-甲酰胺结构化合物；
其中式a化合物如下所示，



所得的含有2-胺基-3，4-二氢吡喃-3-甲酰胺结构化合物如式I所示，



X选自C或O；
R1选自氢，C1-C6的烷基，苯基，杂芳基，环烷基，氰基，甲氧基；苯基、杂芳基、环烷基、氰基、甲氧基、萘基、羟基、卤素取代的C1-C6的烷基；C1-C3烷基、苯基、环烷基、氰基、C1-C3烷氧基、卤素、硝基、羟基取代的苯基或萘基；烷基、苯基、杂芳基、环烷基、氰基、甲氧基、卤素取代的杂芳基；或烷基、苯基、杂芳基、环烷基、氰基、甲氧基、卤素取代的环烷基；C1-C3取代的芳基、C1-C3取代的杂芳基或C1-C3取代的环烷基；
R2选自氢，C1-C6的烷基，苯基，苄基，杂芳基，环烷基，氰基，甲氧基；苯基、杂芳基、环烷基、氰基、甲氧基、卤素取代的C1-C6的烷基；C1-C6烷基、苯基、杂芳基、环烷基、氰基、甲氧基、卤素、羟基取代的苯基或苄基；烷基、苯基、杂芳基、环烷基、氰基、甲氧基、卤素取代的杂芳基；或烷基、苯基、杂芳基、环烷基、氰基、甲氧基、卤素取代的环烷基；C1-C3取代的芳基、C1-C3取代的杂芳基或C1-C3取代的环烷基；
R3选自氢，C1-C6的烷基，苯基，苄基，杂芳基，环烷基，氰基，甲氧基；苯基、杂芳基、环烷基、氰基、甲氧基、卤素取代的C1-C6的烷基；C1-C6烷基、苯基、杂芳基、环烷基、氰基、甲氧基、卤素、羟基取代的芳基或苄基；烷基、苯基、杂芳基、环烷基、氰基、甲氧基、卤素取代的杂芳基；或烷基、苯基、杂芳基、环烷基、氰基、甲氧基、卤素取代的环烷基；C1-C3取代的芳基、C1-C3取代的杂芳基或C1-C3取代的环烷基；
R4选自氢，C1-C6的烷基或与R7形成烯键；
R5选自氢，C1-C6的烷基或者和R6形成苯环；
R6选自氢，C1-C6的烷基或者和R5形成苯环；
R7选自氢，C1-C6的烷基或与R4形成烯键。


2.根据权利要求1所述制备方法，其中所用的溶剂选自二氯甲烷，无水乙醇，乙腈。


3.根据权利要求1所述制备方法，催化剂碘的用量为原料R3NH2用量5-30mol％。


4.根据权利要求1所述的制备方法，反应过程中的中间体不用分离纯化。


5.一种化合物，其具有式I所述的结构式，
X选...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾黎燕，刘叔文，习保民，陈鹏，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：广东;44