含苯甲酸酯的组合物治疗甘氨酸脑病的用途制造技术

本公开涉及可用于抑制甘氨酸脑病的进展的药物组合物和制剂。所述药物组合物和制剂可以包含甘油三苯甲酸酯。所述药物组合物和制剂可以包含甘油二苯甲酸酯。所述药物组合物和制剂可以经口服施用于患者。

Use of composition containing benzoate in the treatment of glycine encephalopathy

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含苯甲酸酯的组合物治疗甘氨酸脑病的用途背景1.
本公开总体上涉及可用于治疗疾病和失调症的药物组合物和/或制剂。更具体地，本公开涉及用于治疗甘氨酸脑病的包含甘油三苯甲酸酯和/或甘油二苯甲酸酯的药物组合物和/或制剂。2.
技术介绍
肉桂，是肉桂树的棕色树皮，是甜点、糖果、巧克力等的常用香料和调味材料。它还具有用作药物的悠久历史。中世纪医师在药物中使用肉桂来治疗各种失调症，包括关节炎、咳嗽、声音嘶哑、喉咙痛等。除含有锰、膳食纤维、铁和钙外，肉桂还包含三种主要化合物-肉桂醛、乙酸肉桂酯和肉桂醇。摄入后，这三种活性化合物分别通过氧化和水解转化为肉桂酸。然后，肉桂酸在肝脏中被β-氧化成苯甲酸盐。该苯甲酸盐以钠盐(苯甲酸钠)或苯甲酰基-CoA的形式存在。苯甲酸钠由于其抗微生物特性而成为被广泛使用的食品防腐剂。作为UcephanTM的组分，它也具有医学上的重要性，UcephanTM是食品和药物管理局(FDA)批准的药物，用于治疗与高氨血症相关的肝代谢缺陷，诸如尿素循环障碍。本专利技术人探索了苯甲酸钠在雌性SJL/J小鼠中治疗复发缓解型EAE的疾病过程中的新用途(参见BrahmachariandPahan,“Sodiumbenzoate,afoodadditiveandametaboliteofcinnamon,modifiesTcellsatmultiplestepsandinhibitsadoptivetransferofexperimentalallergicencephalomyelitis,”J.Immunol.,2007,Jul1；179(1):275-83，其全部内容通过引用明确地并入本申请)。本专利技术人还发现苯甲酸钠抑制小鼠的多发性硬化症(MS)的疾病过程。本专利技术人还发现，苯甲酸钠会上调一种称为DJ-1的蛋白质，这是一种有益的神经保护性蛋白质，对诸如帕金森氏病(PD)和阿尔茨海默氏病(AD)的神经退行性疾病有影响(参见KhasnavisandPahan,“SodiumBenzoate,aMetaboliteofCinnamonandaFoodAdditive,UpregulatesNeuroprotectiveParkinsonDiseaseProteinDJ-1inAstrocytesandNeurons,”JournalofNeuroimmunePharmacology,June2012,Volume7,Issue2,pp424-435，其全部内容通过引用明确地并入本申请)。此外，已经发现在患有不同的神经退行性疾病诸如AD和PD的患者的大脑中，神经营养因子的水平降低，神经营养因子诸如脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养蛋白-3(NT-3)。最近，本专利技术人描述了苯甲酸钠会增加脑细胞中BDNF和NT-3的产生，表明它可能对神经退行性疾病有益(参见Janaetal.,“Up-regulationofneurotrophicfactorsbycinnamonanditsmetabolitesodiumbenzoate:therapeuticimplicationsforneurodegenerativedisorders,”J.NeuroimmunePharmacol.,2013Jun；8(3):739-55，其全部内容通过引用明确并入本申请)。然而，苯甲酸钠被迅速代谢并从体内排出。因此，至少与尿素循环障碍有关，苯甲酸钠通常每天施用三至四次，以确保从血流中持续去除有毒的氨。
技术实现思路
本公开涉及用于治疗甘氨酸脑病的组合物和方法。一方面，公开了一种抑制甘氨酸脑病的进展的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的包含甘油三苯甲酸酯和/或甘油二苯甲酸酯的药物组合物。本公开还涉及药物、药物组合物和/或制剂的制造。一方面，本专利技术涉及甘油三苯甲酸酯和/或甘油二苯甲酸酯化合物用于制备用于治疗甘氨酸脑病的药物、药物组合物和/或制剂的用途。在另外的实施方案中，本公开涉及使用用于抑制甘氨酸脑病的进展的制剂的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的该制剂，该制剂包含约1g/1ml的甘油三苯甲酸酯。前面已经相当广泛地概述了本公开的特征和技术优点，以便可以更好地理解以下的详细描述。在下文中将描述形成本申请的权利要求的主题的本公开的其他特征和优点。本领域技术人员应当理解，所公开的概念和特定实施方案可以容易地用作修改或设计用于实现本公开的相同目的的其他实施方案的基础。本领域技术人员还应该意识到，这样的等同实施方案不脱离如所附权利要求书中阐述的本公开的精神和范围。具体实施方式下面描述各种实施方案。通过参考以下详细描述，可以更好地理解实施方案的各种元素的关系和功能。然而，实施方案不限于本文明确公开的实施方案。应当理解，在某些情况下，可能已经省略了对于理解本文公开的实施方案不必要的细节。尽管苯甲酸钠可以用于治疗某些疾病或失调症，但它很快被代谢并从体内排出。因此，本专利技术人发现了苯甲酸钠的持续释放和缓慢释放形式，其允许减少施用方案并提高患者依从性。本公开提供了仅需要每天一次施用药物组合物的甘氨酸脑病的治疗。在一些方面，用于甘氨酸脑病的治疗可以包括每天两次施用药物组合物。在某些方面，本文公开的药物组合物(和/或制剂)包含甘油三苯甲酸酯(也称为三苯精)。在其他方面，本文公开的药物组合物(和/或制剂)包含甘油二苯甲酸酯。在一些方面，本文公开的药物组合物(和/或制剂)同时包含甘油三苯甲酸酯和甘油二苯甲酸酯。甘油二苯甲酸酯和甘油三苯甲酸酯将在体内缓慢形成苯甲酸钠，因为这些分子将在肠中被各种脂肪酶裂解。因此，假设，与苯甲酸钠相比，甘油二苯甲酸酯和甘油三苯甲酸酯将显示出大大改善的治疗效果。在一些实施方案中，公开了用于抑制甘氨酸脑病的进展的治疗。在甘氨酸脑病中，体内甘氨酸水平升高。甘氨酸水平升高会导致许多有害状况。已知甘氨酸会与苯甲酸酯反应形成马尿酸。然后马尿酸可以通过尿排出。苯甲酸钠是目前治疗甘氨酸脑病的唯一方法，但是，由于苯甲酸钠如此之快地从体内分泌，因此需要频繁(每天多次)用高剂量的该化合物治疗患者。例如，婴儿可能需要大约每6小时以约2.8gm/d的剂量接受治疗。由于如此高的剂量，正在接受治疗的患者通常会困倦并遇到其他问题。然而，本专利技术人发现甘油三苯甲酸酯和/或甘油二苯甲酸酯化合物可以用作苯甲酸钠的缓慢释放制剂，因为这些化合物将需要被脂肪酶裂解以释放苯甲酸盐。本文考虑的一些治疗包括向有此需要的患者施用有效量的包含甘油三苯甲酸酯和/或甘油二苯甲酸酯的药物组合物。根据本公开，可以每天一次施用该治疗。在一些方面，该治疗可包括每天两次施用。在本公开预期的治疗方法中，甘油三苯甲酸酯和/或甘油二苯甲酸酯可以单独使用或与药学上可接受的载体或赋形剂一起用于组合物中。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指任何类型的无毒的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包囊材料或制剂助剂。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是：糖，诸如乳糖、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抑制甘氨酸脑病的进展的方法，包括：向有需要的患者施用有效量的包含甘油三苯甲酸酯的药物组合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171006 US 62/569,2511.一种抑制甘氨酸脑病的进展的方法，包括：向有需要的患者施用有效量的包含甘油三苯甲酸酯的药物组合物。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物每天一次施用于所述患者。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中基于50kg的患者，所述有效量为每天约1.25g至约15g。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述药物组合物与药学上可接受的载体或赋形剂一起配制。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述药物组合物经口服施用。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述组合物包含甘油二苯甲酸酯。


7.一种抑制甘氨酸脑病的进展的方法，包括：向有需要的患者施用有效量的包含甘油二苯甲酸酯的药物组合物。


8.根据权利要求7所述的方法，其中所述组合物包含甘油三苯甲酸酯。

【专利技术属性】
技术研发人员：卡利帕达·帕汉，
申请(专利权)人：拉什大学医学中心，
类型：发明
国别省市：美国;US