【技术实现步骤摘要】
ALK抑制剂布格替尼的制备方法
本专利技术涉及药物
，涉及药物ALK抑制剂布格替尼AP26113(Brigatinib)的制备方法，还涉及制备过程中的中间体及杂质。
技术介绍
Ariad公司专利技术的新药Brigatinib(AP26113)于2017年美国上市，该药属于第二代ALK抑制剂，批准的适应症为：间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌，且在克唑替尼(crizotinib)治疗后出现不耐受的患者。也就是说，这款新型靶向药，可以逆转克唑替尼的耐药性。在其发表的专利WO2016065028(A1)，WO2017016410A1，WO2009070740(A2)中，介绍了该药物及其中间体的三条合成路线，有关Brigatinib合成方法，专利WO2016065028(A1)给出了原始工艺合成方法，因其合成路线简单，应用最广，但是每步反应收率低，最后产物收率只有不到25％，后处理一般为过柱，不适合工艺处理，也没有具体的提出工艺中可能出现的杂质(Scheme1)。专利WO2017016410A1给出的合成方法第一个缺点...
【技术保护点】
1.ALK抑制剂布格替尼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/n(1)2，4，5-三氯嘧啶与2-(二甲基氧磷基)苯胺在敷酸剂的作用下进行芳香胺的取代反应，得到2,5-二氯-N-(2-(二甲基膦)苯基)嘧啶-4-胺，打浆；/n(2)2-硝基-5-氟苯甲醚与1-甲基-4-(4-哌啶基)-哌嗪在敷酸剂作用下进行芳香胺的取代反应得到化合物1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)4-甲基哌嗪，有机溶剂溶解，酸性溶剂萃取；/n(3)步骤(2)的产物经过钯碳催化氢化得到2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌嗪基]-苯胺及相应的杂质impurity C；/n(...
【技术特征摘要】
1.ALK抑制剂布格替尼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)2，4，5-三氯嘧啶与2-(二甲基氧磷基)苯胺在敷酸剂的作用下进行芳香胺的取代反应，得到2,5-二氯-N-(2-(二甲基膦)苯基)嘧啶-4-胺，打浆；
(2)2-硝基-5-氟苯甲醚与1-甲基-4-(4-哌啶基)-哌嗪在敷酸剂作用下进行芳香胺的取代反应得到化合物1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)4-甲基哌嗪，有机溶剂溶解，酸性溶剂萃取；
(3)步骤(2)的产物经过钯碳催化氢化得到2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌嗪基]-苯胺及相应的杂质impurityC；
(4)2,5-二氯-N-(2-(二甲基膦)苯基)嘧啶-4-胺与2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌嗪基]-苯胺在酸性催化条件下，进行胺的取代反应得到Brigatinib的粗品；
(5)Brigatinib粗品通过萃取，抽滤，干燥，浓缩，重结晶得到Brigatinib。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
步骤(1)所述的敷酸剂选自碱金属碱、碱土金属碱、有机金属碱或有机碱；
碱金属碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾；
碱土金属碱选自氢化钙；
有机金属碱选自甲醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠和/或异丙醇铝；
有机碱选自二异丙基乙基胺、三乙胺、N-甲基吗啡啉、1,8-二氮杂-环十一碳-7-烯。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
步骤(2)中所述的敷酸剂选自碱金属碱、碱土金属碱、有机金属碱或有机碱，
碱金属碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳...
【专利技术属性】
技术研发人员：沙宇，郭奥锋，张乾坤，张峻铭，陈佳乐，陈家奇，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。