一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法技术

一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，包括如下步骤：步骤一：以2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑为起始物料，以四(三苯基膦)钯（Pd(PPh3)4）为催化剂，与联硼酸频那醇酯反应生成式1化合物的溴转化为硼酸频那醇酯；步骤二：式3化合物在四(三苯基膦)钯（Pd(PPh3)4）的催化作用下经过与(5R)‑3‑(4‑溴‑3‑氟苯基)‑5‑羟甲基恶唑烷‑2‑酮经过Suzuki偶联，得到(R)‑3‑[4‑[2‑(2‑甲基四唑‑5‑基)吡啶‑5‑基]‑3‑氟苯基]‑5‑羟甲基噁唑烷；步骤三：式5化合物在三氯氧磷的磷酸酯化条件下制备得到磷酸特地唑胺。

A method for the preparation of high purity terdiazolamine phosphate

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法
本专利技术属于磷酸特地唑胺的制备领域，具体地说是一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法。
技术介绍
磷酸特地唑胺(tedizolidphosphate，1)，化学名为(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷-2-酮磷酸酯，其结构为，该药是由Cubist制药公司研发的一种新型噁唑烷酮类抗菌药物的前药，于2014年7月获FDA批准上市，具有口服和注射两种给药方式。本品在体内通过血清磷酸酶作用脱去磷酸基团转化为活性形式特地唑胺而发挥作用，临床主要用于治疗由革兰氏阳性菌引起的急性细菌性皮肤及皮肤组织结构感染。与氯霉素和林可霉素不同，本品不阻碍甲酰蛋氨酸tRNA的形成，不易与其他药物产生交叉耐药。由于当前报道的磷酸特地唑胺的合成工艺方法中有的存在使用高毒性有机锡试剂的工艺步骤；有的涉及到超低温（-78℃）条件下使用工艺步骤，存在反应条件苛刻，产品质量副产物较多从而导致收率较低，一般在70%以下纯度较低，一般反应完成后所得磷酸特地唑胺的纯度低于95%。另有文献（磷酸特地唑胺的合成新方法[J]应用化学2015年32卷11期）报道了一种新的工艺方法，以(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮（式4化合物）为起始物料，经过硼化后再与2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑（式1化合物）Suzuki偶联，最后经过与二苄基N，N-二异丙基亚磷酰胺作为磷酰化试剂，最后经脱苄得到磷酸特地唑胺；该方法最后要经过氢化反应脱出苄基，存在较大的安全隐患。
技术实现思路
本专利技术提供一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，用以解决现有技术中的缺陷。本专利技术通过以下技术方案予以实现：一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，包如下步骤：步骤一：向反应器中加入2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑、联硼酸频那醇酯、乙酸钾、1，4-二氧六环，开启搅拌，氮气置换两次，在氮气保护下，加入四(三苯基膦)钯，加热升温至65-75℃，反应4h，反应完毕后停止加热，加入正庚烷，冷却降温至0-10℃，保温搅拌1h，撤去氮气保护，放料抽滤，滤饼用正庚烷淋洗一次，抽滤至无滤液滴下，收集滤饼放入真空干燥箱45-55℃温度下干燥，8h后收料称重，得到硼酸频那醇酯；步骤二：步骤1：向反应器中加入硼酸频那醇酯、(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮、1，4-二氧六环和碳酸钾溶液，开启搅拌，氮气置换两次，氮气保护下，加入四(三苯基膦)钯，加热升温至55-65℃，反应5h，反应完毕，撤去氮气，降温至20-30℃，加入纯化水，再降温至5-15℃，保温搅拌0.5h，甩滤，滤饼用1，4-二氧六环淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼；步骤2：向反应器中加入步骤1所得滤饼和N,N-二甲基乙酰胺，开启搅拌，加热升温至55-65℃，保温搅拌1h，冷却降温至15-25℃，过滤，滤饼用N,N-二甲基乙酰胺淋洗，收集滤液；步骤3：向反应器中加入步骤2所得滤液、L-半胱氨酸和三乙胺，开启搅拌，避光反应，氮气置换一次，加热升温至55-65℃，反应16h，冷却降温至15-25℃，反应0.5h，抽滤，滤饼用N,N-二甲基乙酰胺淋洗1次，收集滤液；步骤4：向反应器中加入步骤3所得滤液，开启搅拌，冷却降温至5-15℃，加入纯化水，加入纯化水的过程中温度控制在35℃以下，纯化水加毕，在15-25℃的温度下，搅拌1h，甩滤，滤饼分别用N,N-二甲基乙酰胺/纯化水混合溶液和无水甲醇各淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼；步骤5：向反应器中加入步骤4所得滤饼和无水甲醇，开启搅拌，控制温度20-30℃，保温搅拌1h，甩滤，滤饼用无水甲醇淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼，将滤饼置于真空干燥机中，在55-65℃的温度下，真空度大于等于0.09MPa的条件下，干燥5h，收集称重，得到(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷；步骤三：在氮气保护下，向反应器中加入(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷、三乙胺和四氢呋喃，开启搅拌，降温至-5-5℃，加入三氯氧磷/四氢呋喃溶液，加料完毕，控制温度-5℃-5℃，搅拌反应5h，取出混合液，向反应器中加入纯化水，冷却降温至0-10℃，开启搅拌，加入上述混合液，控制加料过程控制体系温度0-10℃，加料完毕，升温至20-30℃，搅拌1h，甩滤，滤饼用纯化水淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼；将滤饼放入反应器中中加入甲醇和纯化水，保温搅拌0.5h，甩滤，滤饼用甲醇淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼，将滤饼置于热风循环干燥箱中，升温至35-45℃，干燥4h后，得磷酸特地唑胺。如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤一中各反应物的重量份数如下：2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑4.3份，联硼酸频那醇酯5.4份，乙酸钾3.5份，1，4-二氧六环35份，四(三苯基膦)钯0.29份。如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤二中各反应物的重量份数如下：硼酸频那醇酯3.8份，(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮4.7份，1，4-二氧六环24.3份、碳酸钾溶液13.8份，四(三苯基膦)钯0.67份，L-半胱氨酸1.4份，三乙胺1.4份。如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤二中各反应物的重量份数如下：(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷1份、三乙胺0.82份，四氢呋喃17.8份，三氯氧磷/四氢呋喃溶液2.14份。如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤二中的碳酸钾溶液的溶质和溶剂的质量比为4.5:9.3。如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的N,N-二甲基乙酰胺/纯化水混合溶液由N,N-二甲基乙酰胺和纯化水混合溶按照质量比1:1的比例配制。如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，述的三氯氧磷/四氢呋喃溶液由三氯氧磷和四氢呋喃混合溶按照质量比1.26:0.88的比例配制。如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤一中加入反应器中的正庚烷的质量不大于反应液的质量；如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤一中淋洗滤饼的正庚烷的质量不大于滤饼的质量。如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤二的步骤1中加入反应器中的纯化水的质量不大于反应液的质量；如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤二的步骤1中淋洗滤饼的1，4-二氧六环的质量不大于滤饼的质量；如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤二的步骤2中与滤饼一起加入反应器的N,N-二甲基乙酰胺的质量在滤饼的质量的1-4倍之间；如上所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：包如下步骤：/n步骤一：向反应器中加入2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑、联硼酸频那醇酯、乙酸钾、1，4-二氧六环，开启搅拌，氮气置换两次，在氮气保护下，加入四(三苯基膦)钯，加热升温至65-75℃，反应4h，反应完毕后停止加热，加入正庚烷，冷却降温至0-10℃，保温搅拌1h，撤去氮气保护，放料抽滤，滤饼用正庚烷淋洗一次，抽滤至无滤液滴下，收集滤饼放入真空干燥箱45-55℃温度下干燥，8h后收料称重，得到硼酸频那醇酯；/n步骤二：/n步骤1：向反应器中加入硼酸频那醇酯、(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮、1，4-二氧六环和碳酸钾溶液，开启搅拌，氮气置换两次，氮气保护下，加入四(三苯基膦)钯，加热升温至55-65℃，反应5h，反应完毕，撤去氮气，降温至20-30℃，加入纯化水，再降温至5-15℃，保温搅拌0.5h，甩滤，滤饼用1，4-二氧六环淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼；/n步骤2：向反应器中加入步骤1所得滤饼和N,N-二甲基乙酰胺，开启搅拌，加热升温至55-65℃，保温搅拌1h，冷却降温至15-25℃，过滤，滤饼用N,N-二甲基乙酰胺淋洗，收集滤液；/n步骤3：向反应器中加入步骤2所得滤液、L-半胱氨酸和三乙胺，开启搅拌，避光反应，氮气置换一次，加热升温至55-65℃，反应16h，冷却降温至15-25℃，反应0.5h，抽滤，滤饼用N,N-二甲基乙酰胺淋洗1次，收集滤液；/n步骤4：向反应器中加入步骤3所得滤液，开启搅拌，冷却降温至5-15℃，加入纯化水，加入纯化水的过程中温度控制在 35℃以下，纯化水加毕，在15-25℃的温度下，搅拌1h，甩滤，滤饼分别用N,N-二甲基乙酰胺/纯化水混合溶液和无水甲醇各淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼；/n步骤5：向反应器中加入步骤4所得滤饼和无水甲醇，开启搅拌，控制温度20-30℃，保温搅拌1h，甩滤，滤饼用无水甲醇淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼，将滤饼置于真空干燥机中，在55-65℃的温度下，真空度大于等于0.09MPa的条件下，干燥5h，收集称重，得到(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷；/n步骤三：在氮气保护下，向反应器中加入(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷、三乙胺和四氢呋喃，开启搅拌，降温至-5-5℃，加入三氯氧磷/四氢呋喃溶液，加料完毕，控制温度-5℃-5℃，搅拌反应5h， 取出混合液，向反应器中加入纯化水，冷却降温至0-10℃，开启搅拌，加入上述混合液，控制加料过程控制体系温度0-10℃，加料完毕，升温至20-30℃，搅拌1h，甩滤，滤饼用纯化水淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼；将滤饼放入反应器中中加入甲醇和纯化水，保温20-30℃搅拌0.5h，甩滤，滤饼用甲醇淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼，将滤饼置于热风循环干燥箱中，升温至35-45℃，干燥4h后，得磷酸特地唑胺。/n...

【技术特征摘要】
1.一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：包如下步骤：
步骤一：向反应器中加入2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑、联硼酸频那醇酯、乙酸钾、1，4-二氧六环，开启搅拌，氮气置换两次，在氮气保护下，加入四(三苯基膦)钯，加热升温至65-75℃，反应4h，反应完毕后停止加热，加入正庚烷，冷却降温至0-10℃，保温搅拌1h，撤去氮气保护，放料抽滤，滤饼用正庚烷淋洗一次，抽滤至无滤液滴下，收集滤饼放入真空干燥箱45-55℃温度下干燥，8h后收料称重，得到硼酸频那醇酯；
步骤二：
步骤1：向反应器中加入硼酸频那醇酯、(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮、1，4-二氧六环和碳酸钾溶液，开启搅拌，氮气置换两次，氮气保护下，加入四(三苯基膦)钯，加热升温至55-65℃，反应5h，反应完毕，撤去氮气，降温至20-30℃，加入纯化水，再降温至5-15℃，保温搅拌0.5h，甩滤，滤饼用1，4-二氧六环淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼；
步骤2：向反应器中加入步骤1所得滤饼和N,N-二甲基乙酰胺，开启搅拌，加热升温至55-65℃，保温搅拌1h，冷却降温至15-25℃，过滤，滤饼用N,N-二甲基乙酰胺淋洗，收集滤液；
步骤3：向反应器中加入步骤2所得滤液、L-半胱氨酸和三乙胺，开启搅拌，避光反应，氮气置换一次，加热升温至55-65℃，反应16h，冷却降温至15-25℃，反应0.5h，抽滤，滤饼用N,N-二甲基乙酰胺淋洗1次，收集滤液；
步骤4：向反应器中加入步骤3所得滤液，开启搅拌，冷却降温至5-15℃，加入纯化水，加入纯化水的过程中温度控制在35℃以下，纯化水加毕，在15-25℃的温度下，搅拌1h，甩滤，滤饼分别用N,N-二甲基乙酰胺/纯化水混合溶液和无水甲醇各淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼；
步骤5：向反应器中加入步骤4所得滤饼和无水甲醇，开启搅拌，控制温度20-30℃，保温搅拌1h，甩滤，滤饼用无水甲醇淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼，将滤饼置于真空干燥机中，在55-65℃的温度下，真空度大于等于0.09MPa的条件下，干燥5h，收集称重，得到(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷；
步骤三：在氮气保护下，向反应器中加入(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷、三乙胺和四氢呋喃，开启搅拌，降温至-5-5℃，加入三氯氧磷/四氢呋喃溶液，加料完毕，控制温度-5℃-5℃，搅拌反应5h，取出混合液，向反应器中加入纯化水，冷却降温至0-10℃，开启搅拌，加入上述混合液，控制加料过程控制体系温度0-10℃，加料完毕，升温至20-30℃，搅拌1h，甩滤，滤饼用纯化水淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼；将滤饼放入反应器中中加入甲醇和纯化水，保温20-30℃搅拌0.5h，甩滤，滤饼用甲醇淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼，将滤饼置于热风循环干燥箱中，升温至35-45℃，干燥4h后，得磷酸特地唑胺。


2.根据权利要求1所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：所述的步骤一中各...

【专利技术属性】
技术研发人员：王振国，齐冬梅，阴启明，付先军，王晓龙，
申请(专利权)人：山东中医药大学，
类型：发明
国别省市：山东;37