抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用。本发明专利技术提供了一种如式Ia或Ib所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐。其能够有效抑制丙型肝炎病毒NS5A，可以用于制备预防和/或治疗丙型肝炎病毒感染的疾病的药物，具有良好的市场开发前景。

Antiviral compounds, pharmaceutical compositions and their applications

【技术实现步骤摘要】
抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用本申请是申请号为201610199890.2、专利技术名称为“抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用”、申请日为2014年6月6日的专利申请的分案申请。该分案申请以2016年3月31日提交的201610199890.2的申请文本作为分案基础。
本专利技术涉及抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是引起大多数非甲非乙型肝炎主要病原体。丙型肝炎病毒感染造成慢性肝病，如肝硬化和肝癌。由于丙型肝炎病毒的感染人数估计已达3-5％的世界人口，故丙型肝炎病毒感染可被视为一种迫切的人类健康问题(参考Lavanchyetal,J.ViralHepatitis,1999,6,35-47；Alteretal,J.Hepatology1999,31，88-91；Albertietal,J.Hepatology1999,31，17-24.)。丙型肝炎病毒是一种黄病毒科(Flaviviridae)正单链RNA病毒，它包括一个核衣壳蛋白(C)和包膜蛋白(E1和E2)，和一些非结构蛋白(NS1，NS2，NS3，NS4a，NS5a和NS5b)。其中，病毒的多种酶和蛋白质区域可以作为这些新药物的目标。最新、最有前途的目标物之一是丙型肝炎病毒(HCV)非结构性蛋白5A(NS5A)。这种蛋白质的结构由三个独立的特征片段组成，这些片段的功能仍在继续研究调查中。现在，各个制药公司的多种NS5A抑制剂的应用研究正在快速和广泛地进行。有一类化合物通过瞄准NS5A，能有效地抑制HCVRNA复制。生物化学的研究表明，NS5A分子抑制剂直接绑定到NS5A多肽上。NS5A多肽链的片段Ⅰ内的耐药突变进一步证明这一点。NS5A蛋白是在裸露基团表达磷酸化(p56)和过度磷酸化(p58)形式的一种多功能蛋白。NS5A磷酸化作用已经牵涉到丙肝病毒复制调节的多个方面。虽然这些化合物确切的抑制机制还不明确，但他们能阻止NS5A的过度磷酸化已被确证。NS5A抑制剂破坏过度磷酸化作用而不影响NS5A的C-末端区域的基础磷酸化。这种抑制剂的活性不依赖NS5A特征结构片段Ⅱ和Ⅲ，并且与阻滞NS5A过度磷酸化细胞激酶抑制剂截然不同，其活性与NS5A的N末端区域内抑制剂结合位点是一致的。另外，NS5A抑制剂能促进中间多聚蛋白的积累，这表明抑制剂绑定NS5A优先于多聚蛋白复合。实验证明，NS5A抑制剂的确改变了NS5A蛋白的亚细胞定位、分离模式和生化分馏分析结果。NS5A抑制剂可能影响丙肝病毒的表达和调控的多个方面。这些发现有助于解释这类HCV复制复合抑制剂的特殊效力。自2000年以来，欧美许多研究所和制药公司广泛深入地研发了各种小分子丙型肝炎病毒NS5A抑制剂，但至今还没有一个抑制NS5A病毒的新药批准上市，目前处于临床阶段的NS5A病毒抑制剂也存在不同程度的副作用等缺点，因而有必要进一步研发疗效更好、副作用更低的NS5A病毒抑制剂新药。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中没有有效抑制丙型肝炎病毒的药物的缺陷，而提供了一种与现有技术完全不同的抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用。本专利技术的化合物能够有效抑制丙型肝炎病毒NS5A，用于制备预防和/或治疗丙型肝炎病毒(HCV-NS5A)感染的疾病的药物，具有良好的市场开发前景。本申请的专利技术人经过大量研发，设计合成了一类化合物，其为新型的HCV-NS5A蛋白抑制剂，可用于有效抑制丙型肝炎病毒蛋白NS5A，治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。本专利技术通过在直链多肽类化合物为主的结构上引进不同的功能团取代基，以及优化新型直链多肽类多环化合物的结构，提高了直链多肽类杂环化合物抑制丙型肝炎病毒NS5A的生物活性，为有效抑制丙型肝炎病毒的直链多肽类多环化合物的进一步优化和临床应用，提供了更多更好的选择。本专利技术提供了一种如式Ia或Ib所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式Ia所示的化合物为如下表所示的任一化合物：所述的如式Ib所示的化合物为如下表所示的任一化合物：本专利技术不仅设计和合成了用于抑制丙型肝炎病毒的杂环类化合物，还进一步通过对杂环类化合物抑制丙型肝炎病毒活性的研究，深入探究了不同结构的新型杂环类化合物与抑制丙型肝炎病毒活性的关系，进一步研发优化了有效用于治疗丙型肝炎病毒感染的新型杂环类化合物、及其制备方法。本专利技术合成杂环类化合物过程中的化学试剂和溶剂的英文缩写注释全部汇总列在实施例中仪器及原料说明部分。本领域人员应理解，在得知了本专利技术化合物的结构以后，可通过多种本领域熟知的方法、利用公知的原料，来获得本专利技术的化合物，比如化学合成或从植物中提取的方法，这些方法均包含在本专利技术中。本专利技术的关健创新点是首先选用下列结构式系列1中含杂环功能团的化合物SM1和结构式系列2中含杂环功能团的化合物SM2，通过酰胺化偶合等反应合成出中间体3(IIa)，然后分别脱去保护基团(如：PG和/或PG1)分别得到中间体4或5、再通过偶合或酰胺化反应制备得到新型的式Ia化合物6(详见结构式系列3)。它们的制备方法分别如下列反应路线1-3所述；其中，下列反应路线1和2中SM1和SM3化合物中的“X”为溴(Br)，SM2和SM4化合物中的“Y”为硼酸或硼酸酯。本专利技术还提供了所述的如式Ia所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐的制备方法，其为下述任一方法(具体合成方法和反应条件详见实施例)：方法1：在有机溶剂中，将化合物SM1与化合物SM2进行Suzuki催化偶联反应得到化合物3(IIa)；方法2，将化合物SM3与化合物SM4进行催化偶合反应得到化合物6(Ia)；以下实例是选用下列结构式系列1中含杂环功能团的化合物SM3(SM-3a至SM-3cs)和结构式系列2中含杂环功能团的化合物SM4(SM-4a至SM-4bk)，采用组合化学制备技术，通过催化偶合反应(反应路线3)合成得到了一系列新型的式Ia和Ib化合物6(6a-6ej和6fa-6ft，详见下列结构式系列3)。方法3:通过下列化合物SM3与化合物SM4进行催化偶合反应分别得到化合物6fa-6ft(Ib):以下实例是选用结构式系列1中含杂环功能团的化合物SM3(SM3a-3cs)和结构式系列2中含杂环功能团的化合物SM4(SM4a-4bk)，通过催化偶合反应(反应路线3)合成得到新型的式Ia-Ib化合物6a-6ft(详见结构式系列3)。...

【技术保护点】
1.一种如式Ia或Ib所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式Ia所示的化合物为如下表所示的任一化合物：/n

【技术特征摘要】
20130606 CN 201310224756X1.一种如式Ia或Ib所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式Ia所示的化合物为如下表所示的任一化合物：



所述的如式Ib所示的化合物为如下表所示的化合物：





2.一种如权利要求1所述的如式Ia或Ib所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐在制备用于抑制HCV的药物中的应用。


3.一种药物组合物，其特征在于包含：如权利要求1所述的如式Ia或Ib所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。


4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹正云，
申请(专利权)人：上海爱博医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31