【技术实现步骤摘要】
本专利技术为药物化学领域，具体涉及抗肿瘤药物的新中间体、合成方法和工艺路线，具体的本专利技术涉及一种多取代芳基环丙胺脲化合物、其制备方法和应用。
技术介绍
1、蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,ptks)是已知的最大的蛋白质超家族，蛋白酪氨酸激酶是胞外信号传递到细胞内的重要枢纽。酪氨酸激酶在调控细胞的增殖、分化方面起着重要作用，ptk异常表达会激活一系列下游信号途径，引起级联反应，致使细胞增殖调节紊乱，最终导致肿瘤的形成。
2、迄今为止，超过80％的激酶已被作为治疗性药物开发的靶标，有关报道指出血管内皮形成的病理性增加与各种疾病的发病或发展过程有关，实体瘤的增殖依赖于血管形成，因此有效抑制上述的一些酪氨酸激酶vegfr1-3、fgfr1-4、egfr、c-met、ret、pdgfrα等酪氨酸激酶(rtk)靶点的药物己成为针对难治性实体瘤的主要靶向治疗方法。
3、目前，国内外已上市的大部分分子靶向抗肿瘤药物均为以ptk为靶标的蛋白酪氨酸激酶抑制剂(tki)，例如对酪氨酸激酶vegfr1-3具有较好抑制作用的、临床用于治疗肝癌的小分子脲类化合物抗癌药有索拉非尼(sorafenib)、瑞戈非尼(regorafenib)，以及对酪氨酸激酶vegfr1-3和fgfr1-4均具有较好抑制作用的仑伐替尼(lenvatinib，乐伐替尼)，临床治疗中具有较好的抗肿瘤效果。
4、cn113480479a公开了一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tki)，不仅能高效抑制血管内皮生长因子受体
5、
技术实现思路
1、本专利技术为了克服现有技术中制备iii-01分子存在具有有色杂质的问题，本专利技术提供一种多取代芳基环丙胺脲化合物、其制备方法和应用。本专利技术中采用多取代芳基环丙胺脲化合物及其盐制备得到的式iii-01化合物外观色泽均一，颜色为单一类白色的，不含色素，适合制剂的使用。本专利技术中由化合物sm2-01及其盐化合物制备式iii-01化合物的方法步骤少，操作简便，得到中间体和目标化合物纯度高。
2、为了解决技术中制备iii-01分子存在具有有色杂质的问题专利技术人对cn113480479a公开的反应条件进行筛选，发现不能通过改变反应条件制备得到类白色的iii-01分子，始终存在少量的有色杂质，初期尝试以sm2-01：3-氯-4-硝基-2,6-二氟苯酚，在较低的温度反应条件下，容易生成类白色的，以rm1b-01作为原料反应，化合物在cn113480479a反应条件不稳定，产生的副产物和杂质更多。经多方尝试，专利技术人发现在本申请的反应条件下，以rm1b-01为原料制备化合物iii-01化合物能够惊喜得到色泽均一的类白色的高纯度iii-01化合物。
3、本专利技术提供一种如式rm1b-01化合物、其同位素物、盐或水合物：
4、
5、本专利技术中，所述的盐为有机铵盐或无机金属盐。
6、本专利技术中，所述的有机铵盐中有机胺选自环丙胺、二异丙基乙胺、三乙胺，优选为环丙胺。
7、本专利技术中，所述无机金属盐为碱金属或碱土金属；优选选自钠盐、钾盐、锂盐、镁盐和钙盐中的一种或多种，更优选为钠盐。
8、本专利技术中，所述的rm1b-01化合物的盐为rm1b-01化合物存放时不稳定容易被氧化产生有色杂质，生成环丙铵盐后在保持反应活性的情况下还可稳定存放。
9、本专利技术提供一种如前所述的rm1b-01化合物或其盐在制备抗肿瘤药物式iii-01中的应用，rm1b-01化合物或其盐与sm1在base-1存在下，在sol-1中进行醚化反应，即可制得抗肿瘤药物iii-01，反应方程式示意如下：
10、
11、x为卤素。
12、本专利技术中，所述的base-1选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、磷酸钾、碳酸铯、碳酸钾和氢氧化钾一种或多种，优选叔丁醇钾。
13、本专利技术中，x为氯或溴，例如氯。
14、本专利技术中，sol-1选自dmso、dmf和thf一种或多种，优选dmso。
15、本专利技术中，所述rm1b-01化合物或其盐和所述sm1摩尔比例为1～3:1，优选1～2:1，例如1.2:1或1.3:1。
16、本专利技术中，所述sm1与base-1摩尔比例为1～3:1，例如1:1.3。
17、本专利技术中，醚化反应的反应温度为30～100℃，优选50-80℃，例如65℃。
18、本专利技术中，所述应用还包括如下步骤：式sm2-01化合物经rm1化合物反应制备得到rm1b-01化合物，反应方程式示意如下：
19、
20、其中，r5为咪唑基、cl或br。
21、本专利技术中，式sm2-01在sol-2中，base-2作用下与羰基活化试剂进行反应，得到活化中间体rm1化合物；再在sol-3和base-3作用下与环丙胺进行成脲反应，得到rm1b-01化合物。
22、本专利技术中，base-2选自吡啶、二异丙基乙胺和三乙胺中的一种或多种，优选吡啶。
23、本专利技术中，sol-2为极性溶剂，优选选自dmso、dmf和thf中的一种或多种，例如dmf。
24、本专利技术中，base-3选自环丙胺、吡啶、二异丙基乙胺和三乙胺中的一种或多种，优选环丙胺。
25、本专利技术中，sol-3为极性溶剂，优选选自dmso、dmf和mecn中的一种或多种，例如mecn。
26、本专利技术中，所述羰基活化试剂为r4和r5为咪唑基或卤甲酸r4酯(r5＝cl或br)，其中卤甲酸r4酯，r4基可以为c1～3的烷氧基、苯氧基、苄氧基、甲基苯氧基、硝基苯氧基或者卤代苯氧基，卤甲酸r4酯优选氯甲酸酯。
27、本专利技术中，所述sm2-01化合物与羰基活化试剂进行反应后不分离活化中间体，直接与环丙胺进行成脲反应制备rm1b-01化合物；更佳地，所述sm2-01化合物与羰基活化试剂进行反应后不分离活化中间体，直接与环丙胺进行成脲反应制备rm1b-01化合物时，所述反应溶剂可选自dmso、dmf和mecn中的一种或多种，优选dmf。
28、本专利技术中，rm1b-01可以由sm2-01及其盐制备得到，所述盐是指酸性盐和碱性盐；酸性盐优选为盐酸盐、溴酸盐本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式RM1b-01或RM2b-01化合物、其同位素物、盐或水合物：
2.如权利要求1所述的RM1b-01化合物或RM2b-01化合物、其同位素物、盐或水合物，其特征在于，所述的盐为有机铵盐或无机金属盐；较佳地，所述的有机铵盐中有机胺选自环丙胺、二异丙基乙胺、三乙胺，优选为环丙胺；
3.一种如权利要求1或2所述的RM1b-01化合物或其盐在制备抗肿瘤药物式III-01中的应用，其特征在于，RM1b-01化合物或其盐与SM1在Base-1存在下，在Sol-1中进行醚化反应，即可制得抗肿瘤药物III-01，反应方程式示意如下：
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的Base-1选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、磷酸钾、碳酸铯、碳酸钾和氢氧化钾一种或多种，优选叔丁醇钾；
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，
6.如权利要求3-5任一项所述的应用，其特征在于，所述SM2-01化合物通过下列二种制备方法中任一种制备得到：
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述制备方法一中，所述硝化的溶剂为卤代烷烃，优选为
8.一种III-01化合物的制备方法，其特征在于，反应方程式示意如下：
9.一种RM1b-01化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：式SM2-01在Sol-2中，Base-2作用下与羰基活化试剂进行反应，再在Sol-3和Base-3作用下与环丙胺进行成脲反应，得到RM1b-01化合物；
10.一种SM2-01化合物的制备方法，其特征在于，所述SM2-01化合物通过下列二种制备方法中任一种制备得到：
...【技术特征摘要】
1.一种如式rm1b-01或rm2b-01化合物、其同位素物、盐或水合物：
2.如权利要求1所述的rm1b-01化合物或rm2b-01化合物、其同位素物、盐或水合物，其特征在于，所述的盐为有机铵盐或无机金属盐；较佳地，所述的有机铵盐中有机胺选自环丙胺、二异丙基乙胺、三乙胺，优选为环丙胺；
3.一种如权利要求1或2所述的rm1b-01化合物或其盐在制备抗肿瘤药物式iii-01中的应用，其特征在于，rm1b-01化合物或其盐与sm1在base-1存在下，在sol-1中进行醚化反应，即可制得抗肿瘤药物iii-01，反应方程式示意如下：
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的base-1选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、磷酸钾、碳酸铯、碳酸钾和氢氧化钾一种或多种，优选叔丁醇钾；
5.如权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：詹正云，
申请(专利权)人：上海爱博医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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