【技术实现步骤摘要】
苯并含氧杂环类化合物及其医药应用
[0001]本专利技术涉及一种新型苯并含氧杂环类化合物、尤其是苯并五元含氧杂环类 化合物,所述化合物可作为GPR40靶点的激动剂,通过刺激胰岛β细胞释放 胰岛素来降低血糖水平,安全有效地治疗II型糖尿病等疾病。
技术介绍
[0002]糖尿病是一种以胰岛素分泌缺陷、胰岛素抵抗或两者并存所致的高血糖为 特征的慢性内分泌和代谢性疾病。糖尿病会严重损害身体各主要器官系统,造 成心脏病、中风、神经损伤、肾功能衰竭、失明以及可能导致截肢的感染,该 病并发症多发,致残率和死亡率较高。
[0003]II型糖尿病占糖尿病病例总数的90%左右,患者通常自己能够产生胰岛 素,但不能产生足够的胰岛素或无法妥善利用。临床上常用的治疗糖尿病的药 物有促胰岛素分泌剂是目前一线降糖药,这类药物有磺脲类如格列吡嗪等以及 非磺脲类如二甲双胍等。降糖药共同的主要副作用为胃肠道不适、水肿、低血 糖等,有些患者有可能会因为低血糖的副作用出现强烈空腹感、出冷汗、全身 无力、心悸、手脚发抖、眼睛发花、头疼、发呆等现象,严重时会发生昏迷。 因此研发安全性高、没有低血糖副作用、口服方便有效的新型抗II型糖尿病的 药物仍是科学家努力探索的方向。
[0004]近期研究发现游离脂肪酸受体1(FFAR1),或称为G蛋白偶联受体 40(GPR40)在刺激和调节胰岛素生成过程中起到关键作用。当餐后血中葡萄糖 和脂肪酸升高时,GPR40激动剂通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素来降低血糖水 平。因此能激活GPR40的药物可以通过帮助糖尿病 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种式Ib所示的化合物,其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、溶剂合物、水合物、或药学上可接受的盐或它们的混合物;其中,n=0,1或2;n=0时,Y不存在,Y1与Y邻位的Z1直接单键连接成五元杂环;E不与G1直接连接成环状化合物时,E选自:氢、氘(D)、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、羟基、羧基、氨基(NH2)、氨基羰基(H2NCO)、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基、芳基、芳氧基、或杂环芳基;G1为CH、或C(Rb);其中,Rb为氢、氘(D)、烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、环烷氧基、烷氧基羰基、烷基胺基、环烷基胺基、烷基胺基羰基、环烷基胺基羰基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环芳基、或杂环芳氧基,或Rb和R4之间可以互相连接成环烷基、或杂环基团;E与G1连接成环状化合物时,G1为-C-;E为-O-、-C(RcRd)-、-OC(RcRd)-、-C(RcRd)O-、或-NRe-;其中,Rc和Rd分别为氢、氘(D)、烷基、环烷基、烯基、烃基、烷氧基、环烷氧基、烷氧基羰基、烷基胺基、环烷基胺基、烷基胺基羰基、环烷基胺基羰基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环芳基、或杂环芳氧基,Rc和Rd之间可以互相连接成环烷基、或杂环基团;Re为氢、氘(D)、烷基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基胺基羰基、环烷基胺基羰基、烷基磺酰基、或芳基磺酰基;L1和L2各自独立地为-O-、-S-、
–
C(O)
–
、
–
S(O)2–
、-CH
2-、-C(R
f
R
g
)-、-OC(R
f
R
g
)-、-C(R
f
R
g
)O-、-N(Re)-、-N(Rc)C(R
f
R
g
)-、或-C(R
f
R
g
)N(Re)-;其中,R
f
和R
g
分别为氢、氘(D)、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、烷氧基羰基、烷基胺基、环烷基胺基、烷基胺基羰基、环烷基胺基羰基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环芳基、或杂环芳氧基,Re的定义与上述E中的Re所述相同;R1、R2和R3各自独立地为氢、氘(D)、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、羟基、氨基羰基(H2NCO)、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、烷基羰基胺基、芳基、芳氧基、或杂环芳基;其中,式Ib中R2与L1之间可以相互连接成4-8元的杂环化合物,L1为-CH-;R4、R5和R
5b
各自独立地为氢、氘(D)、卤素、羟基、氨基、腈基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、环烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、烷基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、芳基、芳氧基、或杂环芳基;其中,R5和R
5b
之间可以相互连接成为环烷基、杂环基、或杂环芳基;R6为羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基胺基羰基、环烷基胺基羰基、烷基磺酰胺基羰基、环烷基磺酰胺基羰基、杂环基、或杂环芳基;或R6与邻位的取代基R5之间可以相互连接成为杂环基、或杂环芳基;X5和X6各自独立地为氢、氘(D)、卤素、腈基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基羰基
(H2NCO)、烷基、杂环烷基、烷氧基、杂原子取代的烷基氧基、烷基胺基(NR
i
R
j
)、杂原子取代的烷基胺基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、烷基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、环烷氧基羰基胺基、烷基磺酰胺基、环烷基磺酰胺基、芳基、芳氧基、芳基胺基羰基、芳基羰基胺基、芳氧基羰基胺基、杂环芳基、杂环芳基氧基、或杂环芳基胺基;其中,R
i
和R
j
各自独立地为氢、氘(D)、烷基、杂环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基胺基羰基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基、芳氧基羰基、芳基胺基羰基、杂环芳基,或R
i
和R
j
相互连接成含1-3个杂原子的3-8元杂环;Y和Y1各自独立地为-O-、-S-、-CH
2-、-CHF-、-CF
2-、-CCl
2-、-C(R
f
R
g
)-、或-N(Re)-;其中,R
f
和R
g
的定义分别与上述L1中的R
f
和R
g
所述相同,Re的定义与上述E中的Re所述相同;Z和Z1各自独立地选自:-O-、...
【专利技术属性】
技术研发人员:詹正云,
申请(专利权)人:上海爱博医药科技有限公司,
类型:发明
国别省市:
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