苯并含氧杂环类化合物及其医药应用制造技术

本发明专利技术公开了式Ia或IIa所示的化合物，其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、溶剂合物、水合物、或药学上可接受的盐或它们的混合物，含有该化合物的药物组合物以及所述化合物作为GPR40激动剂的用途，其中n、E、E1、R1、R2、R3、R4、R5、R

【技术实现步骤摘要】
苯并含氧杂环类化合物及其医药应用


[0001]本专利技术涉及一种新型苯并含氧杂环类化合物、尤其是苯并五元含氧杂环类化合物，所述化合物可作为GPR40靶点的激动剂，通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素来降低血糖水平，安全有效地治疗II型糖尿病等疾病。

技术介绍

[0002]糖尿病是一种以胰岛素分泌缺陷、胰岛素抵抗或两者并存所致的高血糖为特征的慢性内分泌和代谢性疾病。糖尿病会严重损害身体各主要器官系统，造成心脏病、中风、神经损伤、肾功能衰竭、失明以及可能导致截肢的感染，该病并发症多发，致残率和死亡率较高。
[0003]II型糖尿病占糖尿病病例总数的90％左右，患者通常自己能够产生胰岛素，但不能产生足够的胰岛素或无法妥善利用。临床上常用的治疗糖尿病的药物有促胰岛素分泌剂是目前一线降糖药，这类药物有磺脲类如格列吡嗪等以及非磺脲类如二甲双胍等。降糖药共同的主要副作用为胃肠道不适、水肿、低血糖等，有些患者有可能会因为低血糖的副作用出现强烈空腹感、出冷汗、全身无力、心悸、手脚发抖、眼睛发花、头疼、发呆等现象，严重时会发生昏迷。因此研发安全性高、没有低血糖副作用、口服方便有效的新型抗II型糖尿病的药物仍是科学家努力探索的方向。
[0004]近期研究发现游离脂肪酸受体1(FFAR1)，或称为G蛋白偶联受体 40(GPR40)在刺激和调节胰岛素生成过程中起到关键作用。当餐后血中葡萄糖和脂肪酸升高时，GPR40激动剂通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素来降低血糖水平。因此能激活GPR40的药物可以通过帮助糖尿病患者释放更多的胰岛素进而有效地控制血糖水平。此类药物的特点是仅在血糖浓度较高时，才会促进胰岛素的分泌，因此大大降低了产生低血糖的风险。此类药物的代表由日本武田公司研发的TAK-875,它是一种选择性GPR40激动剂，曾经进入III期临床，研究结果显示当血糖水平正常时，TAK-875对胰岛素分泌无任何作用，临床上，采用50mg给药剂量，每天一次，病人疗效较好、耐受性也良好，并且其引起低血糖的风险明显低于对照组的磺酰脲类药物，验证了TAK-875诱导的胰岛素分泌是血糖依赖性的。虽然TAK-875表现出良好的疗效，但是由于其药物产生的肝毒性问题，日本武田公司在2013年终止其临床研究。值得一提的是 TAK-875肝毒性问题研究显示与该药的作用机理无关，主要是其分子结构设计不够安全造成的问题。因此，该GPR40靶点仍然是一个很好的开发思路，具有非常重要的应用前景。
[0005][0006]化合物TAK-875的结构
[0007]目前公开了一系列的GPR40激动剂的专利申请，其中包括 W02005087710、W02007106469A1、WO2004106276A1、W02010143733A1、 CN103030646A1、WO2013104257A1、
WO2015062486A1等。
[0008]因此，尽管在该领域中已经取得了一些进步，本领域中仍然极其需要能特异性激活GPR40靶点的治疗糖尿病和相关代谢性疾病的GPR40激动剂以及相关联的组合物和疾病治疗方法。本专利技术致力于满足该需求，并提供其它相关的优点。

技术实现思路

[0009]本专利技术涉及激活GPR40靶点的化合物，以及所述化合物的顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、溶剂合物、水合物、或药学上可接受的盐或它们的混合物。本专利技术还涉及包含所述化合物的药学上可接受的组合物，以及相关的方法，以用于治疗能从激活GPR40靶点中获得有益效果的病症，例如糖尿病和相关代谢性疾病。
[0010]本专利技术提供了一种与现有结构不同的苯并含氧杂环类化合物。本专利技术的苯并五元含氧杂环类化合物对II型糖尿病具有更好的抑制活性，可以更有效地用于治疗II型糖尿病患者，并且具有较好的安全性。
[0011]本专利技术的第一方面提供一种式Ia所示的化合物，其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、溶剂合物、水合物、或药学上可接受的盐或它们的混合物；
[0012][0013]其中，
[0014]n＝0,1或2；
[0015]n＝0时,Y不存在，Y1与Y邻位的Z1直接单键连接成五元杂环；
[0016]E1与L和Y1连接，选自-N-、-C(Ra)-或-OC(Ra)-；其中Ra选自：氢、氘 (D)、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷氧基羰基、烷基胺基、环烷基胺基、烷基胺基羰基、环烷基胺基羰基、芳基或杂环芳基；
[0017]E不与G1连接成环状化合物时，E选自：氢、氘(D)、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、-CN、-OH、-COOH、-NH2、-H2NCO、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基、芳基、芳氧基、或杂环芳基；G1为CH、或C(Rb)；其中，Rb为氢、氘(D)、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、烷氧基羰基、烷基胺基、环烷基胺基、烷基胺基羰基、环烷基胺基羰基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环芳基、或杂环芳氧基，或Rb和R4之间可以互相连接成环烷基、或杂环基团；
[0018]E与G1连接成环状化合物时，G1为-C-；E为-O-、-C(RcRd)-、-OC(RcRd)-、
ꢀ-
C(RcRd)O-、或-NRe-；其中，Rc和Rd分别为氢、氘(D)、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、烷氧基羰基、烷基胺基、环烷基胺基、烷基胺基羰基、环烷基胺基羰基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环芳基、或杂环芳氧基，Rc和Rd之间可以互相连接成环烷基、或杂环基团；Re为氢、氘(D)、烷基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基胺基羰基、环烷基胺基羰基、烷基
磺酰基、或芳基磺酰基；
[0019]L为-O-、-S-、
–
C(O)
–
、
–
S(O)2–
、-CH
2-、-C(R
f
R
g
)-、-OC(R
f
R
g
)-、-C(R
f
R
g
)O-、
ꢀ-
N(Re)-、-N(Rc)C(R
f
R
g
)-、或-C(R
f
R
g
)N(Re)-；其中，R
f
和R
g
分别为氢、氘(D)、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、烷氧基羰基、烷基胺基、环烷基胺基、烷基胺基羰基、环烷基胺基羰基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环芳基、或杂环芳氧基，Re的定义与上述E中的Re所述相同；
[0020]R1、R2和R3各自独立地为氢、氘(D)、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、羟基、氨基羰基(H2NCO)、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、烷基羰基胺基、芳基、芳氧基、或杂环芳基；其中，式Ia中R2与L之间可以相互连接成4-8元的杂环化合物，L为-C(H)-O-；
[0021]R4、R5和R...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式Ia所示的化合物，其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、溶剂合物、水合物、或药学上可接受的盐或它们的混合物；其中，n＝0,1或2；n＝0时,Y不存在，Y1与Y邻位的Z1直接单键连接成五元杂环；E1与L和Y1连接，选自-N-、-C(Ra)-或-OC(Ra)-；其中Ra选自：氢、氘(D)、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷氧基羰基、烷基胺基、环烷基胺基、烷基胺基羰基、环烷基胺基羰基、芳基或杂环芳基；E不与G1连接成环状化合物时，E选自：氢、氘(D)、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、-CN、-OH、-COOH、-NH2、-H2NCO、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基、芳基、芳氧基、或杂环芳基；G1为CH、或C(Rb)；其中，Rb为氢、氘(D)、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、烷氧基羰基、烷基胺基、环烷基胺基、烷基胺基羰基、环烷基胺基羰基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环芳基、或杂环芳氧基，或Rb和R4之间可以互相连接成环烷基、或杂环基团；E与G1连接成环状化合物时，G1为-C-；E为-O-、-C(RcRd)-、-OC(RcRd)-、-C(RcRd)O-、或-NRe-；其中，Rc和Rd分别为氢、氘(D)、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、烷氧基羰基、烷基胺基、环烷基胺基、烷基胺基羰基、环烷基胺基羰基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环芳基、或杂环芳氧基，Rc和Rd之间可以互相连接成环烷基、或杂环基团；Re为氢、氘(D)、烷基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基胺基羰基、环烷基胺基羰基、烷基磺酰基、或芳基磺酰基；L为-O-、-S-、
–
C(O)
–
、
–
S(O)2–
、-CH
2-、-C(R
f
R
g
)-、-OC(R
f
R
g
)-、-C(R
f
R
g
)O-、-N(Re)-、-N(Rc)C(R
f
R
g
)-、或-C(R
f
R
g
)N(Re)-；其中，R
f
和R
g
分别为氢、氘(D)、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、烷氧基羰基、烷基胺基、环烷基胺基、烷基胺基羰基、环烷基胺基羰基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环芳基、或杂环芳氧基，Re的定义与上述E中的Re所述相同；R1、R2和R3各自独立地为氢、氘(D)、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、羟基、氨基羰基(H2NCO)、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、烷基羰基胺基、芳基、芳氧基、或杂环芳基；其中，式Ia中R2与L之间可以相互连接成4-8元的杂环化合物，L为-C(H)-O-；R4、R5和R
5b
各自独立地为氢、氘(D)、卤素、羟基、氨基、腈基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、环烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、烷基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、芳基、芳氧基、或杂环芳基；其中，R5和R
5b
之间可以相互连接成为环烷基、杂环基、或杂环芳基；R6为羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基胺基羰基、环烷基胺基羰基、、烷基磺酰胺基羰基、环烷基磺酰胺基羰基、杂环基、或杂环芳基；或R6与邻位的取代基R5之间可以相互连接成
为杂环、或杂环芳基；X1、X2、X3和X4各自独立地为氢、氘(D)、卤素、腈基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基羰基(H2NCO)、烷基、杂环烷基、烷氧基、杂原子取代的烷基氧基、烷基胺基(NR
i
R
j
)、杂原子取代的烷基胺基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、烷基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、环烷氧基羰基胺基、烷基磺酰胺基、环烷基磺酰胺基、芳基、芳氧基、芳基胺基羰基、芳基羰基胺基、芳氧基羰基胺基、杂环芳基、杂环芳基氧基、或杂环芳基胺基；其中，R
i
和R
j
各自独立地为氢、氘(D)、烷基、杂环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基胺基羰基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基、芳氧基羰基、芳基胺基羰基、杂环芳基，或R
i
和R
j
相互连接成含1-3个杂原子的3-8元杂环；Y和Y1各自独立地为-O-、-S-、-CH
2-、-CHF-、-CF
2-、-CCl
2-、-C(R
f
R<...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹正云，
申请(专利权)人：上海爱博医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：