无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐及其制备方法技术

本发明专利技术涉及无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐、其制备方法以及其在用于治疗呼吸系统疾病，特别是用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物制剂中的用途。具体的，本发明专利技术涉及无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其通过如图1所示的使用铜K‑α1辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。

Amorphous form of vilantrol triphenylacetate and its preparation

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐及其制备方法本专利技术涉及无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐、其制备方法以及其在用于治疗呼吸系统疾病，特别是用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物制剂中的用途。
技术介绍
具有如下所示的分子结构(I)的化合物维兰特罗三苯乙酸盐用作(通常通过吸入)长效β2-激动剂(LABA)，用于治疗呼吸系统疾病，例如支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病。葛兰素公司(现在为葛兰素史克(GSK))在WO2003/024439中首次要求保护由4-((1R)-2-((6-(2-((2,6-二氯苯基)甲氧基)乙氧基)己基)氨基)-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚三苯乙酸盐命名的维兰特罗三苯乙酸盐，其为三苯乙酸盐形式的光学纯(R)-异构体。为了进一步参考，我们在本文中将WO2003/024439中描述的形式命名为结晶的维兰特罗三苯乙酸盐，或简称为维兰特罗三苯乙酸盐。优选地，维兰特罗三苯乙酸盐以与丙酸氟替卡松的固定组合，使用从箔包裹的泡罩递送粉状的维兰特罗/氟替卡松的吸入器，通过吸入来施用。维兰特罗三苯乙酸盐还以与芜地溴铵的固定组合，使用从箔包裹的泡罩递送粉状的维兰特罗/芜地溴铵的Anoro吸入器，通过吸入来施用。GSK目前正在开发一种在单一装置中的吸入皮质类固醇/长效β-2-激动剂/长效毒蕈碱拮抗剂组合(糠酸氟替卡松/芜地溴铵/维兰特罗三苯乙酸盐)的每日一次的“封闭式”三联疗法，目的是通过改善肺功能、健康相关的生活质量和对既有联合疗法的症状控制，为哮喘的医治提供新的治疗选择(ClinicalTrials.gov；Identifier:NCT03184987)。结晶的维兰特罗及其某些可接受的盐及其制备方法描述于WO2003/024439和J.Med.Chem.2010,53(4522-4530)，其由GSK的科学家所撰写。反应顺序由以下示意图所示，其中表明乙醇作为80℃的溶剂用于维兰特罗碱向三苯乙酸盐的转化：这些文件中的任何一个都没有公开关于形成的晶体的分析。而且，这些文件中的任何一个都没有公开任何其他形式，结晶的或无定形的维兰特罗三苯乙酸盐的分离和鉴定/表征。鉴于对这种药物的兴趣，其他公司已经在各个方面进行了试验，包括LaurusLabs，其在专利说明书编号WO2014/041565中报告试图使用上文提到的GSK说明书中公开的方法制备结晶的维兰特罗三苯乙酸盐，这导致高于期望水平的杂质。他们尝试在例如甲醇和异丙醇等醇类溶剂中进行反应，但指出这些不会导致优异的收率或纯度。取而代之的是，他们教导使用非醇类溶剂，优选丙酮，其产生结晶的产物，所述结晶的产物具有降低的杂质分布(通过HPLC纯度大于99.5％；单种杂质不超过0.1％)；没有指出这些反应产生了无定形产物。LaurusLabs并未指出通过他们的方法制备的三苯乙酸盐与GSK所描述的不同。在IndustrialOpportunitiesLtd的出版物第604(2)卷，第772-774页(2014年8月)中公开了涉及“结晶形式的维兰特罗碱和维兰特罗三苯乙酸盐“的匿名研究。该研究公开列出了维兰特罗三苯乙酸盐的五种水合物或溶剂化物和三种无水形式，以及所谓的“无定形”形式。所提供的有关它们的从上述GSK的维兰特罗三苯乙酸盐晶体(在该研究公开中也称为“形式I”)的制备的详细信息并不充分。该研究公开列出了形式I及其8种结晶形式中每一种的XPRD峰，并提供了其中这些所谓结晶形式中的两种的XRPD图。没有提供进一步的表征，包括所谓的无定形形式的表征。然而，这些数据令人质疑，不仅因为在重复该研究公开中描述的方法以制备其中称为“无定形”形式时：本专利技术人不仅发现该产物实际上是结晶的并且与GSK的原始形式I基本没有区别(通过XPRD)，如下文的比较例1和图6b所示，而且他们还发现，根据该研究公开制备的该形式具有与形式I(参看图7)相同的熔点(134℃)。因此，该研究公开在描述和/或表征据称分离的无定形形式的方面是不足和/或不准确的。此外，该研究公开没有提供数据来表明其中制备的任何形式会提供在医学中有潜在用途的可信的、无定形的替代物。几年后，Teva在WO2017/001907中描述了用于制备结晶的维兰特罗的生物催化方法。另外，他们公开了L-酒石酸盐形式的维兰特罗的制备，其随后可以通过碱在多步骤的方法(通过添加相应的酸)中转化为结晶的三苯乙酸盐(纯度为99.8％)。Teva也未指出通过他们的方法制备的三苯乙酸盐与GSK所描述的不同，并且没有制备无定形形式。在这些现有技术文献中公开的关于维兰特罗三苯乙酸盐的分子重排的不确定性促使本专利技术人开发制备和鉴定新形式的维兰特罗三苯乙酸盐的方法。活性药物成分(API)的某些分子重排通常具有不利的性质。这些性质取决于固体态，并且可以通过改变固体形式来改变，所述固体形式通常是诸如不同的多晶型物、溶剂化物、水合物、盐和共晶之类的形式。具体而言，用于治疗呼吸系统疾病的药物经常通过干粉吸入装置施用。用吸入赋形剂将呼吸道药物配制成干粉不是一个简单的过程。使用具有不同性质的API可以更好地制备具有适当的(期望的)生物利用度和物理性质的干粉制剂。生物利用度和物理特性对于药物物质的有效施用非常重要，以确保将有效剂量递送到肺的正确部位并确保该药物能有效治疗呼吸系统疾病。从现有技术的以上概述显而易见的是，已知在现有技术中没有非结晶形式的维兰特罗三苯乙酸盐，更不用说充分和/或准确地描述和/或表征了。附图说明图1：无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐的XRPD衍射图。图2：无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐的DSC曲线。图3：无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐的TGA曲线。图4：在室温下储存5个月的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐的XRPD衍射图。图5a：无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐的HPLC色谱图。图5b：在室温下储存5个月的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐的HPLC色谱图。图6a：根据所述研究公开所述的“热过滤”实验方法获得的固体的XRPD图。图6b：根据所述研究公开所述的“热过滤”实验方法获得的固体和形式1的XRPD叠加图。图7：根据所述研究公开所述的“热过滤”实验方法获得的固体的DSC。具体实施方式无定形形式及其表征结晶形式的活性药物成分由于它们具有更好的稳定性和纯度通常比非结晶形式更可取。这样，当寻找化合物的新形式时，特别是当已经存在可商购的晶体形式时，习惯上研究该化合物的其他具有不同性质或特性的晶体形式。通常，至少由于本文所述的原因，人们不寻求提供非结晶形式。与本领域其他人的努力相反，本专利技术人首次分离并鉴定/表征了无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其可以作为形式I的替代物用于药物制剂中。本专利技术人发现了无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其令人惊奇地具有与形式I相当的稳定性质。因此，本专利技术提供无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐。本文所述的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐可以通过如图1所示的使用铜K-α1辐射获得的X射线粉末衍射本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其通过如图1所示的使用铜K-α1辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170719 PT 1102091.无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其通过如图1所示的使用铜K-α1辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。


2.无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其通过对包含维兰特罗三苯乙酸盐的溶液进行喷雾干燥而获得。


3.根据权利要求2所述的无定形形式，其通过如图1所示的使用铜K-α1辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图来表征。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其进一步通过差示扫描量热法曲线来表征，所述差示扫描量热法曲线具有起始温度为32℃的玻璃化转变(Tg)事件，以及起始温度为189℃和峰值温度为191℃的分解事件，任选地其中样品在带有针孔的铝制密封锅中称重，并通过以10℃/min将所述样品从25℃加热到350℃来进行分析。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其进一步通过热重分析(TGA)曲线来表征，如图3所示，所述TGA曲线具有小于约0.5％的重量损失，优选小于约0.4％的重量损失，更优选约0.35％或更低的重量损失，任选地其中样品在铂制样品盘中称重，并通过以10℃/min将所述样品从室温加热到350℃来进行分析。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其进一步通过动态蒸气吸附分析来表征，所述动态蒸气吸附分析在25℃、80％RH下具有小于约2％的质量增加，优选在25℃、80％RH下小于约1.5％的质量增加，更优选在25℃、80％RH下小于约1.4％的质量增加。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其进一步通过所述无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐暴露于25℃、60％RH的条件7天后的XRPD图来表征，所述XRPD图与图1所示的相同或基本相同。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的无定形形式的维兰特罗三苯乙酸盐，其用于治疗呼吸系统疾病，...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·T·洛伦索，L·索布拉尔，J·费尔南德斯，
申请(专利权)人：好利安科技有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE