一种取代苯并噻唑C2芳基化衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种取代苯并噻唑C2芳基化衍生物及其制备方法，它将如式（II）所示的取代苯并噻唑与如式（III）所示的取代苯甲醛混合，加入自由基引发剂

A preparation method of substituted benzothiazole C2 arylated derivatives

【技术实现步骤摘要】
一种取代苯并噻唑C2芳基化衍生物的制备方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种取代苯并噻唑C2芳基化衍生物的制备方法。
技术介绍
苯并噻唑C2芳基化的衍生物广泛存在于天然产物和人工合成的化合物中，是重要的药物合成中间体。据文献报道，许多医药中都含有苯并噻唑C2芳基化的结构，包括治疗阿尔兹海默症的药物（ACSChemNeurosci2016,7,682；Chem.Soc.Rev.2013,42,7747）、抗人类非洲锥虫病药物（J.Med.Chem.2013,56,2850）、抗肿瘤药物（J.Med.Chem.2006,49,179）。因此，关于苯并噻唑C2芳基化的合成研究受到了越来越多的关注。苯并噻唑C2芳基化反应指的是在苯并噻唑的C2位引入苯环的反应。苯并噻唑实现C2芳基化的方法有很多，传统方法主要包括对2-氨基硫酚（J.Org.Chem.2008,73,6835；Org.Lett.2012,14,6004）、2-卤代苯胺（Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2009,48,4222）、2-卤代硝基苯（Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2014,53,13808）、硫酚（Org.Chem.Front.2018,5,1527）进行缩合反应以及硫苯甲酰的分子内成环反应（J.Am.Chem.Soc.2015,137,9273）。另外，过渡金属催化的苯并噻唑和芳基卤化物（J.Am.Chem.Soc.2010,132,3674），芳基硼酸（Chemistry2011,17,1105），有机硅烷（Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2010,49,2202），苯磺酸钠（Chemistry2011,17,13415），醛（GreenChem.2012,14,1577），苯甲醇（TetrahedronLett.2014,55,1806）苯乙酸（Org.Lett.2013,15,5990）也是有效的合成方法。另外，2-芳基苯并噻唑也可以通过含硫的多组分合成，例如元素硫（J.Org.Chem.2019,84,12596）、硫酸氢铵（Org.Lett.2019,21,1686）。但是，这些方法需要预官能团化的底物，其价格昂贵，不易获得；而从目标产物中彻底移除衡量过渡金属仍然是一个挑战。2012年，Yang等报道了过硫酸钾催化的苯并噻唑和芳醛和苯甲酰甲酸反应，合成芳基化苯并噻唑衍生物（J.Org.Chem.2012,77,7086）。据文献报道，过硫酸钾是过氧化物家族中氧化性最强的氧化物（AcsCatalysis2018,8,5085）。因此，这限制了该方法在药物合成中的应用。两年后，Gao等报道了碘化钾催化的苯并噻唑与醛的反应合成芳基化产物（Org.Biomol.Chem.2014,12,1044）。有趣的是，水在两个工作中都非常重要，当前者中的水被移除时，或在后者的水中加入有机溶剂（乙腈、DMSO）时，产率都大幅度下降。然而，有机溶剂DMSO在系列合成苯并噻唑C2芳基化衍生物的报道中都是优选溶剂，包括有机催化剂（Org.Chem.Front.2018,5,1527）、无机催化剂（Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2010,49,2202），甚至在一个十分相似的催化体系中也是如此（J.Org.Chem.2019,84,12596）。据此，我们设想乙腈和DMSO作为非质子性溶剂，同时又是路易斯碱，可能扮演了重要的作用。另外，N-氯代丁二酰亚胺（NCS）是一个非常有效的自由基引发剂，其可以引发过氧化叔丁醇(TBHP)生成羟基自由基和叔丁氧基自由基，后者再引发苯甲醛生成酰基自由基（Tetrahedron2016,72,959）。综上所述，我们以苯并噻唑和苯甲醛为底物，以NCS/TBHP为双组分氧化体系，在强路易斯碱DMSO中反应，合成目标产物。
技术实现思路
针对现有技术中存在的上述问题，本专利技术的目的是提供一种取代苯并噻唑C2芳基化衍生物的制备方法。所述的一种取代苯并噻唑C2芳基化衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将如式（II）所示的取代苯并噻唑与如式（III）所示的取代苯甲醛混合，加入自由基引发剂N-氯代丁二酰亚胺NCS和氧化剂过氧化叔丁醇TBHP，以DMSO为溶剂，在氮气氛围中进行反应，反应结束后反应液分离纯化制得如式（I）所示的取代苯并噻唑C2芳基化衍生物；式（I）和式（II）中，苯并噻唑环上的H被取代基R单取代或不被取代，且苯并噻唑环的C2位不被取代基R取代；n为0~1的整数，n表示苯并噻唑环上取代基R的个数；当n=0时，表示苯并噻唑环上的H不被取代；当n=1时，表示苯并噻唑环上的H被取代基R单取代；所述取代基R为氢、C1~C3烷基、C1~C2烷氧基、卤素、硝基或氰基；式（I）和式（III）中，苯环上的H被取代基R’单取代、多取代或不被取代；m为0~3的整数，m表示苯环上取代基R’的个数；当m=0时，表示苯环上的H不被取代；当m=1时，表示苯环上的H被取代基R’单取代；当m=2~3时，表示苯环上的H被取代基R’多取代，不同取代位置上的取代基R’相同或不同；所述取代基R’为氢、C1~C3烷基、C1~C2烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、叔丁基或硝基。所述的一种取代苯并噻唑C2芳基化衍生物的制备方法，其特征在于式（I）和式（III）中，m=0~3的整数。所述的一种取代苯并噻唑C2芳基化衍生物的制备方法，其特征在于式（I）和式（II）中，(R)n为氢、5-氯、6-硝基、6-氰基、6-甲氧基、7-甲氧基；式（I）和式（III）中，(R’)m为氢、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、3，4-二甲氧基、3，4，5-三甲氧基、2-氟、2-氯、3-氯、4-氯、2-溴、3-溴、4-溴、2-羟基、4-三氟甲基、4-叔丁基、2-硝基。所述的一种取代苯并噻唑C2芳基化衍生物的制备方法，其特征在于如式（III）所示的取代苯甲醛、如式（II）所示的取代苯并噻唑、NCS、TBHP、DMSO的投料物质的量之比为1:1.0~4.0:0.1~0.5:1.0~3.0:10.0~50.0，优选为1:1.0~2.0:0.2~0.4:1.5~2.5:15.0~40.0。所述的一种取代苯并噻唑C2芳基化衍生物的制备方法，其特征在于反应温度为110-125℃，优选为120℃；反应时间为8~24小时，优选为10~15小时，最优为12小时。所述的一种取代苯并噻唑C2芳基化衍生物的制备方法，其特征在于反应液分离纯化的方法为：反应结束后，反应液依次经萃取、浓缩除去溶剂，浓缩液经柱层析分离得到如式（I）所示的取代苯并噻唑C2芳基化衍生物。所述的一种取代苯并噻唑C2芳基化衍生物的制备方法，其特征在于萃取所用的溶剂为二氯甲烷DCM或乙酸乙酯EA。所述的一种取代苯并噻唑C2芳基化衍生物的制备方法，其特征在于柱层析采用的洗脱剂为体积比1:0.05~3的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂。与现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种取代苯并噻唑C2芳基化衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将如式（II）所示的取代苯并噻唑与如式（III）所示的取代苯甲醛混合，加入自由基引发剂

【技术特征摘要】
1.一种取代苯并噻唑C2芳基化衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将如式（II）所示的取代苯并噻唑与如式（III）所示的取代苯甲醛混合，加入自由基引发剂N-氯代丁二酰亚胺NCS和氧化剂过氧化叔丁醇TBHP，以DMSO为溶剂，在氮气氛围中进行反应，反应结束后反应液分离纯化制得如式（I）所示的取代苯并噻唑C2芳基化衍生物；



式（I）和式（II）中，苯并噻唑环上的H被取代基R单取代或不被取代，且苯并噻唑环的C2位不被取代基R取代；n为0~1的整数，n表示苯并噻唑环上取代基R的个数；当n=0时，表示苯并噻唑环上的H不被取代；当n=1时，表示苯并噻唑环上的H被取代基R单取代；所述取代基R为氢、C1~C3烷基、C1~C2烷氧基、卤素、硝基或氰基；
式（I）和式（III）中，苯环上的H被取代基R’单取代、多取代或不被取代；m为0~3的整数，m表示苯环上取代基R’的个数；当m=0时，表示苯环上的H不被取代；当m=1时，表示苯环上的H被取代基R’单取代；当m=2~3时，表示苯环上的H被取代基R’多取代，不同取代位置上的取代基R’相同或不同；所述取代基R’为氢、C1~C3烷基、C1~C2烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、叔丁基或硝基。


2.如权利要求1所述的一种取代苯并噻唑C2芳基化衍生物的制备方法，其特征在于式（I）和式（III）中，m=0~3的整数。


3.如权利要求1所述的一种取代苯并噻唑C2芳基化衍生物的制备方法，其特征在于式（I）和式（II）中，(R)n为氢、5-氯、6-硝基、6-氰基、6-甲氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：翁建全，杨怡，徐雯秀，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33