一种制备索磷布韦的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备索磷布韦的方法。该方法包括：氮气保护下，将四氢呋喃和物料A、物料B及DMAP和苯胺类化合物的四氢呋喃溶液进行反应，TLC监测反应至所述物料A反应完毕；所述苯胺类化合物为N，N‑二甲基苯胺或N，N‑二乙基苯胺；之后再对反应产物进行后处理。本发明专利技术提供的制备索磷布韦的方法，反应效率高，产物产率高，可达90％以上，纯度可达98％以上，易于工业化大规模生产，具有重要的应用价值。

A method for the preparation of sophibuvir

【技术实现步骤摘要】
一种制备索磷布韦的方法
本专利技术属于药物领域，涉及一种制备索磷布韦的方法。
技术介绍
索磷布韦(又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是由Pharmasset公司开发，由GiLeadScience公司继续后期开发的开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。索磷布韦是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求，具有广阔的市场前景。索磷布韦是一种丙型肝炎病毒核苷类似物NS5B聚合酶抑制剂，化学名为(S)-2-{(S)-[((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]-(苯氧基)磷酰基氨基}-丙酸异丙酯，结构如式I所示：目前报道索氟布韦的合成方法主要有：JournalofOrganicChemistry,76(20),8311-8319；2011中以式III化合物为原料进行磷酰化反应得到索氟布韦，但是这种方法中的磷酰化反应需要用叔丁基氯化镁作为碱，叔丁基氯化镁可以与尿嘧啶碱基N原子上的氢发生反应，消耗一当量叔丁基氯化镁，并且会引起副反应，生成杂质，给后面的纯化带来困难，产率很低。CN102459299公开的方法中以4-硝基苯酚为原料，由于该原料具有很高的危险性，且另一原料五氟苯酚价格昂贵，反应温度很低，无法实现工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备索磷布韦的方法。本专利技术提供的制备索磷布韦的方法，包括：1、一种制备索磷布韦的方法，包括：1)氮气保护下，将四氢呋喃和物料A、物料B及DMAP和苯胺类化合物的四氢呋喃溶液进行反应，TLC监测反应至所述物料A反应完毕；所述DMAP为4-二甲氨基吡啶；所述苯胺类化合物为N，N-二甲基苯胺或N，N-二乙基苯胺；所述物料A和物料B的结构式如式II和式III所示：2)向步骤1)所得反应体系中加入乙酸乙酯，分液，所得有机相用1N盐酸洗涤2次，分液，再将所得有机相加饱和碳酸钠水溶液洗涤6次，分液，再将所得有机相用饱和食盐水洗涤2次，再将所得有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40～50℃浓缩至干；3)向步骤2)所得产物中加入6倍物料A质量的乙酸乙酯，待体系搅拌析出固体后，控温10～15℃打浆2h，过滤，滤饼加异丙醇溶解澄清，加活性炭脱色10min，过滤，压入D级区结晶釜中，体系降温至0～10℃，析晶6h，过滤，滤饼40～50℃鼓风干燥，得到索磷布韦粗品；4)将步骤3)所得索磷布韦粗品与7倍质量的纯化水混合升温至80-90℃，搅拌至体系分散均匀，保温搅拌7h，停止加热，体系降温至10～15℃，保温搅拌析晶10h，过滤，滤饼用所述物料A等质量的纯化水淋洗，50～60℃鼓风干燥，得到索磷布韦成品。上述方法的步骤1)中，所述DMAP的用量为所述物料A摩尔用量的0.1-0.2％；所述苯胺类化合物为N，N-二甲基苯胺或N，N-二乙基苯胺；所述苯胺类化合物的用量为所述物料A摩尔用量的0.5-1倍；所述物料A、物料B的质量比为1：1.0-2.5；具体为1：2.1；所述反应步骤中，反应温度为15-20℃；时间为4-6小时；具体为5小时。所述步骤2)中，所述乙酸乙酯与所述物料A的质量比为5:1；所述1N盐酸与所述物料A的质量比为208×2：58；所述饱和碳酸钠水溶液与所述物料A的质量比为116.0×6：58；所述饱和食盐水与所述物料A的质量比为286×2：58；所述无水硫酸钠与所述物料A的质量比为75：58。本专利技术提供的制备索磷布韦的方法，反应效率高，产物产率高，可达90％以上，纯度可达98％以上，易于工业化大规模生产，具有重要的应用价值。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述，但本专利技术并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。实施例1、索磷布韦粗品的制备氮气保护下向2000L反应釜中，分别加入580.0kg四氢呋喃、58.0kg物料A，搅拌降温。控温在5～10℃，加入物料A摩尔用量0.1％的DMAP和物料A摩尔用量0.5倍的N，N-二甲基苯胺的四氢呋喃溶液，加入完毕后，加入121.8kg物料B保温15～20℃反应5小时。TLC监测反应(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝7/1)，至物料A反应完毕。之后体系升温至20～25℃，加入290.0kg乙酸乙酯，搅拌30min，分液。有机相用1N盐酸洗涤2次(每次用量为208kg)、分液。有机相加饱和碳酸钠水溶液洗涤(每次用量为116.0kg)6次、分液。有机相用饱和食盐水洗涤两次(每次用量为286.0kg)。有机相加入75.0kg无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40～50℃浓缩至尽干。加入6倍物料A质量的乙酸乙酯，待体系搅拌析出固体后，控温10～15℃打浆2h。过滤，滤饼加异丙醇升温回流至溶解澄清，加入活性炭脱色10min，过滤，压入D级区结晶釜中，体系降温至0-10℃，析晶6h。过滤，滤饼40～50℃鼓风干燥，得到索磷布韦(也即SFB)粗品：58.0kg。晶型为I晶型，收率：58.0kg/529.45*260.22/58.0kg*100％＝49.1％。索磷布韦的制备1000L反应釜中，搅拌下加入406.0kg纯化水、58.0kg的SFB粗品。快速搅拌，升温至80～90℃，搅拌至体系分散均匀，保温搅拌7h，停止加热。体系降温至10～15℃，保温搅拌析晶10h。过滤，滤饼用58.0kg纯化水淋洗，50～60℃鼓风干燥，得到索磷布韦，其晶型为VI：53.9kg。收率：53.9kg/58.0kg*100％＝93.0％；纯度为98.3％。1、物料A/物料B投料比的考察我公司设计了如下实验，其它实验条件不变，其结果如表1所示：表1、投料比的考察结论：从实验结果来看，提高物料B的投料量，工艺收率提高，达到预期目的，因此确定，物料A/物料B的质量比为＝1：2.1为最优工艺参数。2、步骤2)后处理的考察我公司设计了如下实验，其它实验条件不变，其结果如表2所示。表2、后处理的考察结论：改变后处理过程可以有限改善乳化现象；因此，后处理采用1N盐酸洗涤2次，饱和碳酸钠溶液洗涤6次，饱和食盐水洗涤2次。3、步骤3)析晶溶剂量及干燥方式的考察我公司设计了如下实验，其它实验条件不变，其结果如表3所示。表3、析晶溶剂量的考察得到样品后，均分成两份，分别进行鼓风干燥、真空干燥，得到样品进行熔点检测，结果如表本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备索磷布韦的方法，包括：/n1)氮气保护下，将四氢呋喃和物料A、物料B及DMAP和苯胺类化合物的四氢呋喃溶液进行反应，TLC监测反应至所述物料A反应完毕；/n所述DMAP为4-二甲氨基吡啶；/n所述苯胺类化合物为N，N-二甲基苯胺或N，N-二乙基苯胺；/n所述物料A和物料B的结构式如式II和式III所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种制备索磷布韦的方法，包括：
1)氮气保护下，将四氢呋喃和物料A、物料B及DMAP和苯胺类化合物的四氢呋喃溶液进行反应，TLC监测反应至所述物料A反应完毕；
所述DMAP为4-二甲氨基吡啶；
所述苯胺类化合物为N，N-二甲基苯胺或N，N-二乙基苯胺；
所述物料A和物料B的结构式如式II和式III所示：



2)向步骤1)所得反应体系中加入乙酸乙酯，分液，所得有机相用1N盐酸洗涤2次，分液，再将所得有机相加饱和碳酸钠水溶液洗涤6次，分液，再将所得有机相用饱和食盐水洗涤2次，再将所得有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40～50℃浓缩至干；
3)向步骤2)所得产物中加入6倍物料A质量的乙酸乙酯，待体系搅拌析出固体后，控温10～15℃打浆2h，过滤，滤饼加异丙醇溶解澄清，加活性炭脱色10min，过滤，压入D级区结晶釜中，体系降温至0～10℃，析晶6h，过滤，滤饼40～50℃鼓风干燥，得到索磷布韦粗品；
4)将步骤3)所得索磷布韦粗品与7倍质量的纯化水混合升温至80-90℃，搅拌至...

【专利技术属性】
技术研发人员：利虔，康彦龙，刘克垒，罗昭德，王帅威，
申请(专利权)人：江苏永安制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32