【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗ErbB-2/ErbB-3阳性肿瘤的抗体本申请要求于2017年3月31日提交的EP申请No.17164382.8的优先权，其内容在此通过引用并入。本专利技术涉及抗体领域。具体地，本专利技术涉及用于治疗ErbB-2/ErbB-3阳性肿瘤的治疗性(人)抗体领域。更具体地，本专利技术涉及治疗具有高ErbB-2/ErbB-3细胞表面受体比例的肿瘤。还涵盖了用于治疗先前未用ErbB-2特异性治疗或ErbB-3特异性治疗进行过治疗的患者的方法。人表皮生长因子受体家族(HER，也统称为ErbB信号传导网络)是跨膜受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase，RTK)的家族。该家族包括表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)(也称为ErbB-1(或HER1))和同源受体ErbB-2(HER2)、ErbB-3(HER3)以及ErbB-4(HER4)。受体(在Yarden和Pines2012中进行了综述)在上皮细胞上广泛表达。HER受体或其配体例如调蛋白(heregulin，HRG)或表皮生长因子(epidermalgrowthfactor，EGF)的上调是人癌症中的频发事件(Wilson，Fridly等2012)。ErbB-1和ErbB-2的过表达尤其在上皮肿瘤中发生，并且与肿瘤侵袭、转移、对化学治疗的抗性和不良预后相关(Zhang，Berezov等2007)。在正常乳腺中，已显示ErbB-3在腔上皮的生长和分化中是重要的。例如，ErbB-3的丢失/抑制导致超过腔上皮的基底的选择扩...
【技术保护点】
1.双特异性抗体，其包含结合ErbB-2的第一抗原结合位点和结合ErbB-3的第二抗原结合位点，其中所述抗体可降低ErbB-2和ErbB-3阳性细胞上ErbB-3的配体诱导性受体功能，用于治疗患有ErbB-2/ErbB-3阳性肿瘤的对象，/n其中所述ErbB-2/ErbB-3阳性肿瘤具有至少150,000个ErbB-2细胞表面受体/细胞，并且其中所述对象先前未用ErbB-2特异性治疗或ErbB-3特异性治疗进行过治疗。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170331 EP 17164382.81.双特异性抗体，其包含结合ErbB-2的第一抗原结合位点和结合ErbB-3的第二抗原结合位点，其中所述抗体可降低ErbB-2和ErbB-3阳性细胞上ErbB-3的配体诱导性受体功能，用于治疗患有ErbB-2/ErbB-3阳性肿瘤的对象，
其中所述ErbB-2/ErbB-3阳性肿瘤具有至少150,000个ErbB-2细胞表面受体/细胞，并且其中所述对象先前未用ErbB-2特异性治疗或ErbB-3特异性治疗进行过治疗。
2.权利要求1所述应用的双特异性抗体，其中所述ErbB-2治疗是ErbB-2特异性抗体，优选地其中所述ErbB-2特异性抗体是曲妥珠单抗或帕妥珠单抗。
3.权利要求1或2所述应用的双特异性抗体，其中所述ErbB-3治疗是ErbB-3特异性抗体。
4.双特异性抗体，其包含结合ErbB-2的第一抗原结合位点和结合ErbB-3的第二抗原结合位点，其中所述抗体可降低ErbB-2和ErbB-3阳性细胞上ErbB-3的配体诱导性受体功能，用于治疗患有ErbB-2/ErbB-3阳性肿瘤的对象，
其中所述ErbB-2/ErbB-3阳性肿瘤的ErbB-2/ErbB-3细胞表面受体/细胞的比例为至少10∶1。
5.根据权利要求4所述应用的双特异性抗体，其中所述ErbB-2/ErbB-3阳性肿瘤的ErbB-2/ErbB-3细胞表面受体/细胞的比例为至少100∶1。
6.双特异性抗体，其包含结合ErbB-2的第一抗原结合位点和结合ErbB-3的第二抗原结合位点，其中所述抗体可降低ErbB-2和ErbB-3阳性细胞上ErbB-3的配体诱导性受体功能，所述抗体用于治疗患有ErbB-2/ErbB-3阳性肿瘤的对象，
其中所述ErbB-2/ErbB-3阳性肿瘤的ErbB-1/ErbB-2细胞表面受体/细胞的比例不超过4∶10，优选不超过2∶10。
7.根据前述权利要求中任一项所述应用的双特异性抗体，其中所述ErbB-2/ErbB-3阳性肿瘤具有至少150,000个ErbB-2细胞表面受体/细胞，优选地其中所述ErbB-2/ErbB-3阳性肿瘤具有至少1,000,000个ErbB-2细胞表面受体/细胞。
8.根据前述权利要求中任一项所述应用的双特异性抗体，其中所述ErbB-2/ErbB-3阳性肿瘤具有少于50,000个ErbB-3细胞表面受体/细胞。
9.根据前述权利要求中任一项所述应用的双特异性抗体，其中所述ErbB-2/ErbB-3阳性肿瘤具有少于400,000个ErbB-1细胞表面受体/细胞，优选少于200,000个ErbB-1细胞表面受体/细胞。
10.根据前述权利要求中任一项所述应用的双特异性抗体，其中所述肿瘤的ErbB-1细胞表面受体密度、ErbB-2细胞表面受体密度和/或ErbB-3细胞表面受体密度是经测定的。
11.根据前述权利要求中任一项所述应用的双特异性抗体，其中所述治疗还包括使用ErbB-1抑制剂以用于治疗所述肿瘤。
12.根据前述权利要求中任一项所述应用的双特异性抗体，其中所述第一抗原结合位点结合ErbB-2的结构域I，并且所述第二抗原结合位点结合ErbB-3的结构域III，优选地其中所述第一抗原结合位点对ErbB-2的亲和力低于所述第二抗原结合位点对ErbB-3的亲和力。
13.根据权利要求12所述应用的双特异性抗体，其中所述抗体包含
i)选自以下的ErbB-2特异性重链可变区的至少CDR1、CDR2和CDR3序列：MF2926，MF2930，MF1849；MF2973，MF3004，MF3958，MF2971，MF3025，MF2916，MF3991，MF3031，MF2889，MF2913，MF1847，MF3001，MF3003和MF1898，或者其中所述抗体包含这样的CDR序列，其与MF2926，MF2930，MF1849；MF2973，MF3004，MF3958，MF2971，MF3025，MF2916，MF3991，MF3031，MF2889，MF2913，MF1847，MF3001，MF3003或MF1898的CDR1、CDR2和CDR3序列的不同之处在于至多3个氨基酸、...
【专利技术属性】
技术研发人员：马克·思罗斯比，塞西利亚·安娜·威廉明娜·热延，大卫·安德烈·巴普蒂斯特·毛桑德塔耶，敦·洛格滕伯格，
申请(专利权)人：美勒斯公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL
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