用于持续药物递送的胃滞留剂型制造技术

本公开内容涉及具有延长的胃滞留时间的漂浮的胃滞留剂型。本公开内容还提供快速膨胀的缓释或组合的立即释放和缓释制剂，其包含需要在近端胃肠道中靶向释放以实现最大治疗益处的药物。快速膨胀的漂浮的胃滞留剂型包括可渗透的弹性膜，所述膜为药物释放和机械强度提供了所需的特性，以保持片剂的完整性。

Gastric retention dosage forms for continuous drug delivery

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于持续药物递送的胃滞留剂型1.相关申请的交叉引用本申请要求2017年6月16日提交的美国临时专利申请No.62/520,796的优先权的权益，其全部公开内容通过引用合并于并入本文。2.专利
当前公开的主题涉及用于调节释放(modifiedrelease)活性药剂的胃滞留口服剂型(gastroretentiveoraldosage)。这种剂型对于以下特别有益：在上胃肠(GI)道中具有窄吸收窗(NAW)的药物，具有高pH依赖性溶解度的弱碱性药物，在上GI道中局部起作用的药物，在结肠中降解的药物或干扰正常结肠微生物的药物。3.背景尽管医疗药物的缓释(sustainedrelease)技术取得了进步，但活性剂的缓释仍然是一个挑战，所述活性剂例如包括在GI道中具有相对较窄吸收窗口的中度可溶解的药物(例如西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、唑来汀(zolentine)、甲硝唑、替硝唑(timidazole)、阿莫西林、二甲胺四环素、四环素、阿司匹林、对氨基苯甲酸、生长抑素类似物和左旋多巴/卡比多巴)。许多已知的缓释技术利用亲水性聚合物基质，其可为中度和高度可溶解的药物的递送提供一定程度的有用水平的控制。这类基质可将药物保留在其剂型中，但是，对于任何水平溶解度的药物，在进食模式/胃排空持续时间之外药物在片剂或其他剂型中的滞留可以降低药物治疗效果。在没有食物的情况下，剂型可以从胃进入小肠，经过2至4个小时的期间，剂型穿过小肠，到达结肠，在到达结肠时药物仍在剂型中。这对于通常在胃和上GI道中而不是在结肠中吸收时通常会提供最大益处且副作用最小的药物而言可能会是有问题的。如果胃中的条件良好，则它们在结肠中可能会不利。例如，大多数口服抗生素可能改变胃肠道的正常菌群，特别是结肠的菌群，导致释放危险的毒素，导致恶心，腹泻，危及生命或致命的副作用。因此，最理想的是配制剂型以在到达结肠之前释放药物。构成这种类型威胁的可溶性抗生素的实例是四环素、甲硝唑、阿莫西林和克林霉素。某些易受肠酶降解的药物还面临其他挑战。降解发生在药物可通过肠壁吸收之前，仅留下了施用的剂量的一部分可用于期望的治疗作用。这种药物的实例包括雷尼替丁和盐酸二甲双胍。对于某些药物，在GI道内给定部位的酸性pH值是药物生物利用度的重要决定因素，这是因为药物的溶解度随着pH值的增加而降低。此类药物在到达结肠之前可能无法完全被吸收，因为它们需要酸性环境以提供有效的生物利用度。在低pH值下实现其最高生物利用度的高可溶解的药物的实例是氨苄西林的酯。在酸性环境中可溶但在碱性环境中不溶解的某些药物在到达GI道的下部时失去功效。对于这种药物，未溶解的药物的部分可能无法吸收，而溶解但尚未吸收的部分可能在小肠中沉淀。在以下文献中公开了本领域已知的各种胃滞留系统：美国专利号4,101,650；4,777,033；4,844,905；PCT公开号WO00/015198；WO01/010419；WO02/000213；Deshpande等人(1997)Int.J.Pharmaceutics，159：255-258(“Deshpande(1997a)”)；和Deshpande等人(1997)Pharm.Res.，14(6)：815-819(“Deshpande(1997b)”)，其公开内容通过引用整体并入本文。Deshpande(1997a)评估了具有不同比例的30D和30D的各种膜，其用于开发用于胃滞留的受控释放系统。该出版物教导，增加30D的用量对膜的总体渗透性具有标准化作用，同时增强了膜的弹性和机械强度。该出版物提供了用于包衣片剂的膜中为70:30的30D和30D的最佳比例。在此比例下，组合提供了足够的弹性以经受住膨胀压力。然而，该出版物未能解决这两种聚合物的相互不相容性，以及其对经受住胃中pH和流体动力学条件的膜强度的影响。该出版物也未能讨论这种最佳比例对具有各种溶解度的药物释放速率的影响。此外，该出版物未能讨论或解释其他EUDRAGIT聚合物对经受住流体动力学条件、同时保持所需的药物释放速率的膜强度和膜弹性的影响。Deshpande(1997b)公开了具有溶胀(swelling)核心和在片剂核心上的包衣(coating)的胃滞留片剂，从而提供核心所需的支持以在GI道的剪切应力和流体动力学环境中保持完整。胃滞留片剂的溶胀核心包括碳酸盐/碳酸氢盐和超崩解剂(superdisintegrant)(例如聚乙烯吡咯烷酮XL)。注意到，片剂由于片剂基质的超崩解剂辅助的崩解而溶胀；以及在碳酸盐/碳酸氢盐存在下的的胶凝化。另外，在GI流体的酸性pH中CO2的释放使片剂具有漂浮性(buoyancy)。尽管在这一领域有所改进，但是由于固有局限性、由于活性药剂或次优产品设计，仅有少数产品可以利用已知的胃滞留系统。因此，本领域仍然需要延长某些药物的胃滞留(gastricresidence)时间，以使该药物在持续(sustained)时间段内释放到其吸收(或作用)部位附近或以均匀方式到达GI道中的其他部位。本领域还需要具有高和低药物负载能力的快速膨胀的调节释放剂型，其提供具有上述胃滞留原理(rationale)的药物的缓释或组合的立即释放(immediaterelease)和缓释。特别地，在本领域中需要一种调节释放胃滞留系统，其在与胃液接触时快速膨胀(在约一小时或更短的时间内膨胀至阻止其通过幽门括约肌的尺寸)并在延长时间段(例如，约8至约16小时)保持膨胀状态。目前公开的主题解决了这些需求。
技术实现思路
本公开的主题提供了一种漂浮的胃滞留剂型，其包括基质核心，所述基质核心是缓释的可溶胀的基质核心，其包括活性剂、超崩解剂、水溶性聚合物、酸和气体发生剂；以及膜，所述膜是一种水不溶性可渗透的弹性自调节膜，其包含增塑剂和至少一种选自丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯及其组合的共聚物。所述膜围绕所述基质核心。漂浮的胃滞留剂型提供活性剂在患者的胃中的缓释，并在约30分钟内在胃液中溶胀至少约200％。在某些实施方案中，剂型是片剂。在某些实施方案中，活性剂是中度可溶解的药物或高度可溶解的药物。在某些实施方案中，活性剂选自吡斯的明(pyridostigmine)、美他沙酮、卡维地洛以及卡比多巴和左旋多巴的组合。在某些实施方案中，剂型在约45分钟内溶胀约400％。在某些实施方案中，剂型在约60分钟内溶胀约550％。在某些实施方案中，超崩解剂选自交聚维酮；交联羧甲基纤维素钠；淀粉羟乙酸钠；低取代的羟丙基纤维素；微晶纤维素；海藻酸(alginicacid)；90％甘露醇、5％交聚维酮和5％聚乙酸乙烯酯的混合物；甘露醇、淀粉、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅(colloidalsilica)和二氧化硅的共加工的掺合物。在某些实施方案中，超崩解剂为交聚维酮。在某些实施方案中，基质核心中的水溶性聚合物选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚环氧乙烷聚合物(polyethyleneoxidepolymer)、卡波姆和藻酸钠(sodiumalginate)。在某些实施方案中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.漂浮的胃滞留剂型，其包括：/na)基质核心，所述基质核心是缓释可溶胀的基质核心，其包括活性剂、超崩解剂、水溶性聚合物、酸和气体发生剂；和/nb)膜，所述膜是水不溶性可渗透的弹性自调节膜，其包括增塑剂和至少一种选自丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯及其组合的共聚物，其中所述膜围绕所述基质核心；/n其中漂浮的胃滞留剂型提供活性剂在患者胃中的缓释，并在约30分钟内在胃液中溶胀至少约200％。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170616 US 62/520,7961.漂浮的胃滞留剂型，其包括：
a)基质核心，所述基质核心是缓释可溶胀的基质核心，其包括活性剂、超崩解剂、水溶性聚合物、酸和气体发生剂；和
b)膜，所述膜是水不溶性可渗透的弹性自调节膜，其包括增塑剂和至少一种选自丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯及其组合的共聚物，其中所述膜围绕所述基质核心；
其中漂浮的胃滞留剂型提供活性剂在患者胃中的缓释，并在约30分钟内在胃液中溶胀至少约200％。


2.权利要求1的漂浮的胃滞留剂型，其中所述剂型是片剂。


3.权利要求1的漂浮的胃滞留剂型，其中所述活性剂是中度可溶解的药物或高度可溶解的药物。


4.权利要求3的漂浮的胃滞留剂型，其中所述活性剂选自吡斯的明、美他沙酮、卡维地洛、以及卡比多巴和左旋多巴的组合。


5.权利要求1的漂浮的胃滞留剂型，其中所述剂型在约45分钟内溶胀约400％。


6.权利要求1的漂浮的胃滞留剂型，其中所述剂型在约60分钟内溶胀约550％。


7.权利要求1的漂浮的胃滞留剂型，其中所述超崩解剂选自交聚维酮；交联羧甲基纤维素钠；淀粉羟乙酸钠；低取代的羟丙基纤维素；微晶纤维素；海藻酸；90％甘露醇、5％交聚维酮和5％聚乙酸乙烯酯的混合物；甘露醇、淀粉、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和二氧化硅的共加工的掺合物。


8.权利要求7的漂浮的胃滞留剂型，其中所述超崩解剂是交聚维酮。


9.权利要求1的漂浮的胃滞留剂型，其中所述基质核心中的水溶性聚合物选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚环氧乙烷聚合物、卡波姆和藻酸钠。


10.权利要求9的漂浮的胃滞留剂型，其中所述水溶性聚合物是羟丙甲纤维素。


11.权利要求1的漂浮的胃滞留剂型，其中所述气体发生剂是选自NaHCO3、CaCO3以及它们的混合物的碳酸盐。


12.权利要求11的漂浮的胃滞留剂型，其中所述气体发生剂是NaHCO3和CaCO3的混合物。


13.权利要求1的漂浮的胃滞留剂型，其中所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、三醋精、聚乙二醇、丙二醇和癸二酸二丁酯。


14.权利要求13的漂浮的胃滞留剂型，其中所述增塑剂是柠檬酸三乙酯。


15.权利要求1的漂浮的胃滞留剂型，其中所述共聚物包括丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，和/或丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和具有季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物。


16.权利要求15的漂浮的胃滞留剂型，其中所述共聚物包括比例为5:95至95:5的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，以及丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和具有季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物。


17.权利要求16的漂浮的胃滞留剂型，其中所述比例为10:90至90:10。


18.权利要求1的漂浮的胃滞留剂型，其中所述共聚物包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和具有季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物。


19.权利要求1的漂浮的胃滞留剂型，其还包括在膜上的立即释放层，所述立即释放层包含立即释放活性剂。


20.权利要求19的漂浮的胃滞留剂型，其中所述立即释放活性剂包括左旋多巴和卡比多巴的组合。


21.权利要求19的漂浮的胃滞留剂型，其中所述剂型还包括在基质核心和膜之间的第一密封包衣和在膜和立即释放层之间的第二密封包衣。


22...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·K·桑德胡，A·查特吉，N·H·沙阿，W·帕普拉迪特，D·德赛，J·瓦加希亚，K·梅格帕拉，
申请(专利权)人：卡希夫生物科学有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US