一种高效合成Aramchol的方法技术

本发明专利技术公开了一种高效合成Aramchol的方法，首先通过甲醇和胆酸分子的酯化反应生成中间体b—胆酸甲酯；再采用特定结构的烷基苯磺酰氯，在缚酸剂存在条件下，与胆酸甲酯反应，选择性地和胆酸分子的3‑位羟基反应，合成关键中间体中间体c—3α‑O‑烷基苯磺酰基胆酸甲酯；然后对中间体c中游离的羟基进行保护，在酰胺化反应结束之后再脱除，以有效避免酰氯和游离羟基的副反应，以及反应过程中乳化现象严重、分离困难的问题。

An efficient method to synthesize aramchol

【技术实现步骤摘要】
一种高效合成Aramchol的方法
本专利技术涉及一种已知化合物的合成方法，具体地说是一种高效合成Aramchol的方法，属于有机合成

技术介绍
非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，近几年来一直危害着人类健康，在美洲一跃成为第二大肝病类型，在我国也是越来越受到重视的慢性肝脏疾病。由于市场上缺少能有效治疗非酒精性脂肪肝炎的药物，临床上仅仅使用减肥药物(如奥利司他和西布曲明等)、调节脂代谢紊乱药物(如胰岛素增敏剂二甲双胍以及噻唑烷二酮类药物)以及护肝抗炎类药物(如维生素E，熊去氧胆酸等)等来缓解非酒精性脂肪肝病。所以开发新型的更有效果的治疗非酒精性脂肪肝病的药物变得尤为迫切。通过饱和脂肪酸与胆酸衍生物偶联形成的脂肪酸胆汁酸偶合物(Fattyacidbileacidconjugates，FABACs)是近年来被开发的一类用于治疗非酒精性脂肪肝炎的化合物。以色列Galmed公司开发了一种FABACs类脂肪肝治疗药物Aramchol，是一种胆酸通过酰胺键与花生酸偶合相连的化合物，其化学名称为3β-花生酰氨基-7α,12α-二-羟基-5β-胆甾烷-24-酸(下式Ⅰ)，目前已经进入Ⅱ期临床研究，同时此药已经被证明具有治疗胆固醇型胆结石和动脉粥样硬化的潜力。对于Aramchol的合成，已报道的主要的路线有以下几条：路线1：先将胆酸与对甲苯磺酰氯反应，胆酸的3-位羟基生成相应的对苯磺酸酯，所得中间体再和叠氮化钠发生亲核取代反应生成相应的3-叠氮基胆酸，再经催化还原将叠氮基还原为氨基，最后与二十烷酰氯反应生成目标化合物Aramchol。此合成路线反应步骤少，工艺路线短，操作较简单。但由于胆酸中的羧基和其他羟基也能与对甲苯磺酰氯反应，反应的选择性不好，导致副反应较多，中间体不易分离纯化，最终产物Aramchol收率低，杂质含量高。为了使得中间体和产品更容易分离，减少副反应，有文献报道先将胆酸的羧基进行酯化反应保护，后续再脱保护处理。这种策略可以减少和羧基反应产生的副反应，也可以使反应中间体分离变得相对容易；但是胆酸的三个羟基依然裸露，与甲苯磺酰氯反应时有三个活性位点，对三个羟基选择性不高，依然有较多的副反应产生。路线2：为了提升目标产物的收率，研究开发了9步反应合成路线。即先将胆酸的羧基进行甲酯化保护，然后使用乙酸酐将胆酸的三个羟基全部乙酰化保护，再在特定条件下选择性地脱除3-位羟基的乙酰保护基；再用对甲苯磺酰氯与胆酸的3-位羟基反应，活化的3-位羟基与叠氮化钠进行亲核取代，再经过加氢还原和酯水解脱除7-位和12-位羟基上的乙酰基保护，得到Aramchol合成的关键中间体3-氨基胆酸甲酯，再经过酰胺化和酯水解反应，得到目标药物分子Aramchol。路线2的反应条件整体温和可控、安全可靠、重现性较好、副反应较少。但是该路线步骤太长，成本高，收率较低(以胆酸计Aramchol总收率只有12.7％)。反应过程中物料难以循环，消耗大量的中间原料，原子利用率太低，环境污染较大。此路线只适合在实验室小批量合成，对于工业化大量制备受到限制。线路3：本课题组在CN109503693A中报道了利用胆酸和花生酸为原料，通过胆酸分子的三个羟基的空间位置和活性的差异，利用用特定结构的烷基苯磺酰氯，在叔胺类有机碱存在条件下，选择性地和胆酸分子的3-位羟基反应，再通过NaN3与之发生亲核取代反应，生成3β-叠氮基-7α，12α-二羟基胆酸甲酯；通过Pt/C催化加氢还原生)，与花生酰氯的酰胺化后反应得到3β-花生酰胺基-7α，12α-二羟基胆酸甲酯，最后在合适条件下水解酯基，脱除甲酯保护即可得到目标产物Aramchol的方法。此路线合成Aramchol反应步骤少，工艺路线短，选择性高，最终产品质量高。但是在后续的研究中发现，在烷基苯磺酰氯取代胆酸甲酯的3C-位羟基时，转化率相对较低，分离处理时，乳化现象较为严重。在花生酰氯和氨基进行酰胺化反应的过程中，酰氯会部分和胆酸分子的7C-位和12C-位的羟基反应，造成不必要的副反应，影响最终的产品的收率和质量。为此，为提升反应收率，保证产品质量，工业路线更加符合工业生产需要，实施对游离的羟基的保护与脱除十分必要。羟基的保护方法主要有成酯和成醚，酯在中性过酸性条件下比较稳定，因此可利用生成酯的方法保护对酸敏感的羟基。常用的这类保护基有：乙酰基-COC2H5、甲酰基-COCH3、三溴乙氧羰基、三氯乙氧羰基等等。保护醇类ROH常用的另外一种方式是制成醚类(ROR′)，成醚保护对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。常用的有甲醚类ROCH3、苄基醚类、三苯甲基醚类、烷基硅基醚类、四氢吡喃醚、烯丙基醚类等等。
技术实现思路
CN109503693A中报道的利用胆酸和花生酸为原料合成Aramchol的工艺虽然整体收率得到提升，但是还存在几大问题，限制着Aramchol的大批量生产。主要包括：1、由于胆酸分子中的7位和12位羟基的裸露，导致中间体后处理时候乳化现象比较严重，分离比较困难，不利于大量生产操作。2、在花生酰氯与氨基发生酰胺化反应的过程中，酰氯可以和羟基进行反应，导致副反应较多，产物收率和质量下降。本专利技术针对上述问题，提供了一种高效合成Aramchol的方法。本专利技术在CN109503693A中报道的路线基础上，采用合适的羟基保护基和反应条件，在得到3α-O-烷基苯磺酰基胆酸甲酯中间体后对游离的羟基进行保护，在酰胺化反应结束之后再脱除，这样就可以有效避免酰氯和游离羟基的副反应，以及反应过程中乳化现象严重，分离困难的问题。选用不同的保护方式和所需保护的醇羟基的性质、位阻、体系中其他基团影响，以及反应条件、酸碱性、选择性、脱除条件等息息相关。我们综合考虑Aramchol合成条件、所需保护羟基的性质和化学环境、各个中间体结构以及脱保护条件，我们在选择性获得3α-O-烷基苯磺酰基胆酸甲酯中间体后，将游离的羟基进行保护(下式2)，在此步骤选择羟基保护，要求保护基对酸和碱都拥有一定的稳定性，且需要耐热，不易氢解等。由于3α-O-烷基苯磺酰基胆酸甲酯分子中的7位和12位的羟基的空间位阻较大，故不宜选择对空间位阻敏感的保护基。为提升羟基反应活性，提升转化率，需要加入适量催化剂催化反应。相关合成路线如下：其中R为1-5个碳的烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基等)或者1-5个碳的酰基(如甲酰基、乙酰基等)。本专利技术高效合成Aramchol的方法，包括如下步骤：步骤1：中间体b的合成本步骤采用成熟的酯化反应将胆酸的羟基进行保护，室温条件下，以甲醇为溶剂，胆酸和缩合剂乙酰氯1:2反应6h，反应结束后将反应液缓慢倒入大量饱和NaHCO3溶液中，抽滤，分别用去离子水和饱和食盐水洗涤3次，将所得白色烘干得到中间体b——胆酸甲酯；本步骤的详细制备过程参见CN109503693A。步骤2：中间体c的合成本步骤使用特定结构的烷基苯磺酰氯(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高效合成Aramchol的方法，其特征在于：/n采用胆酸为原料，首先通过甲醇和胆酸分子的酯化反应生成中间体b—胆酸甲酯；再采用特定结构的烷基苯磺酰氯，在缚酸剂存在条件下，与胆酸甲酯反应，选择性地和胆酸分子的3-位羟基反应，合成关键中间体中间体c—3α-O-烷基苯磺酰基胆酸甲酯；然后对中间体c中游离的羟基进行保护，在酰胺化反应结束之后再脱除，以有效避免酰氯和游离羟基的副反应，以及反应过程中乳化现象严重、分离困难的问题；/n反应路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种高效合成Aramchol的方法，其特征在于：
采用胆酸为原料，首先通过甲醇和胆酸分子的酯化反应生成中间体b—胆酸甲酯；再采用特定结构的烷基苯磺酰氯，在缚酸剂存在条件下，与胆酸甲酯反应，选择性地和胆酸分子的3-位羟基反应，合成关键中间体中间体c—3α-O-烷基苯磺酰基胆酸甲酯；然后对中间体c中游离的羟基进行保护，在酰胺化反应结束之后再脱除，以有效避免酰氯和游离羟基的副反应，以及反应过程中乳化现象严重、分离困难的问题；
反应路线如下：



其中R为1-5个碳的烷基或1-5个碳的酰基。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1：中间体b的合成
本步骤采用成熟的酯化反应将胆酸的羟基进行保护，室温条件下，以甲醇为溶剂，胆酸和缩合剂乙酰氯1:2反应6h，反应结束后将反应液缓慢倒入大量饱和NaHCO3溶液中，抽滤，分别用去离子水和饱和食盐水洗涤3次，将所得白色烘干得到中间体b——胆酸甲酯；
步骤2：中间体c的合成
本步骤使用特定结构的烷基苯磺酰氯和中间体b为原料，在催化剂DMAP以及缚酸剂季胺碱存在的条件下选择性的与胆酸甲酯的3-位羟基进行磺酰酯化反应，反应结束后通过柱层析分离，获得纯净的中间体c；
步骤3：中间体d合成
本步骤通过生成酯或者烷基醚的方式来对羟基进行保护，获得中间体d；
步骤4：中间体e合成
将中间体d和等摩尔的氯化铵以及5-10当量的叠氮化钠溶解在无水DMF中，加热到120℃-130℃搅拌回流5-8小时，反应结束后将反应液倒入冰水中淬灭反应，用二氯甲烷萃取有机相，分液，收集有机相，蒸发有机溶剂，得酒红色油状液体，色谱柱分离提纯得到中间体e；
步骤5：中间体f合成
以中间体e为原料，以甲醇为溶剂，10％的Pt/C作为催化剂，再通入足量的氢气，室温条件下反应60h；反应结束后滤除催化剂，蒸去甲醇，可得白色粉末，色谱柱分离提纯得到中间体f；
步骤6：中间体g的合成
本步骤先将花生酸在N2保护条件下和SOCl2回流获得花生酰氯，再减压蒸去SOCl2后，将所得产物溶解在二氯甲烷中，并缓慢滴加到溶有中间体f和2eq的三乙胺的无水DMF溶液中，室温条件下反应12h；反应结束后加入二氯甲烷溶解，再依次用5％的稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，色谱柱分离提纯得到中间体g；
步骤7：目标产物的合成
本步骤先脱除羟基的保护，再脱除甲酯的保护，获得目标产物。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
步骤3中，通过生成酯的方式来对羟基进行保护，获得中间体d，包括如下步骤：
将中间体c和...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯乙巳，浦同俊，朱天彩，程俊，张佳媛，
申请(专利权)人：合肥工业大学，
类型：发明
国别省市：安徽;34