一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法技术

一种式IV所示的替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，包括如下步骤：1)化合物I与卤代试剂进行卤代反应得到卤代化合物II，所述卤代化合物II为外消旋体；2)步骤1)得到的卤代化合物II在有机溶剂B中进行溶剂介导的不对称转化，所述不对称转化反应在低于有机溶剂B的回流温度的温度条件下进行，反应完全后去除溶剂得到化合物III，所述化合物III中两种非对映异构体的比例S/R≥90％；所述有机溶剂B选自下列一种或任意几种的组合：甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯；3)步骤2)得到的化合物III与L‑丙氨酸异丙酯或其盐经酰胺化反应制备得到式IV所示的替诺福韦艾拉酚胺。本发明专利技术的制备方法可以增强反应的可控性，缩短反应时间，适合于TAF的工业化生产。

A method for the preparation of tenofovir and elaphenamine

【技术实现步骤摘要】
一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法
本专利技术涉及一种药物中间体的制备方法，特别涉及半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体替诺福韦艾拉酚胺(CAS:379270-37-8)的制备，属于医药及其中间体

技术介绍
富马酸替诺福韦酯(TDF){9-R-[(2-膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤}是吉利德公司开发的人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)复制的强力体外体内抑制剂，一种核苷酸类抗病毒药。它不仅能抑制病毒复制所需要酶的合成，而且能作为底物类似物参与竞争，掺入病毒复制的DNA中，阻断DNA链的延长，从而抑制病毒复制，是近年来发展较快的一类抗病毒药，已成为全球医药市场范围内令人瞩目的药物之一。半富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)是比富马酸替诺福韦酯(TDF)更新一代的替诺福韦(TFV)前药。临床数据显示：TAF比TDF剂量小10倍，而清除病毒的能力相当，且有更高的安全性与耐受性。2015年11月以来，用于治疗HIV的TAF复方制剂Genvoya、Descovy及三方制剂Odefsey先后通过了美国FDA及欧洲药品管理局EMA的上市批准。2016年11月，TAF本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式IV所示的替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，包括如下步骤：/n1)化合物I与卤代试剂进行卤代反应得到卤代化合物II，所述卤代化合物II为外消旋体；/n2)步骤1)得到的卤代化合物II在有机溶剂B中进行溶剂介导的不对称转化，所述不对称转化反应在低于有机溶剂B的回流温度的温度条件下进行，反应完全后去除溶剂得到化合物III，所述化合物III中两种非对映异构体的比例S/R≥90％；所述有机溶剂B选自下列一种或任意几种的组合：甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯；/n3)步骤2)得到的化合物III与L-丙氨酸异丙酯或其盐经酰胺化反应制备得到式IV所示的替诺福韦艾拉酚胺；/n

【技术特征摘要】
1.一种式IV所示的替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，包括如下步骤：
1)化合物I与卤代试剂进行卤代反应得到卤代化合物II，所述卤代化合物II为外消旋体；
2)步骤1)得到的卤代化合物II在有机溶剂B中进行溶剂介导的不对称转化，所述不对称转化反应在低于有机溶剂B的回流温度的温度条件下进行，反应完全后去除溶剂得到化合物III，所述化合物III中两种非对映异构体的比例S/R≥90％；所述有机溶剂B选自下列一种或任意几种的组合：甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯；
3)步骤2)得到的化合物III与L-丙氨酸异丙酯或其盐经酰胺化反应制备得到式IV所示的替诺福韦艾拉酚胺；



其中X为卤素，所述L-丙氨酸异丙酯盐为盐酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或苯磺酸盐。


2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述卤代试剂选自氯化亚砜或草酰氯，卤代试剂用量为化合物I摩尔当量的2～6倍。


3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述卤代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自乙腈和/或二氯甲烷。


4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙腈，所述卤代反应在50℃～回流温度下进行，反应时间为2h～6h。


5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二氯甲烷，所述卤代反应在回流温度下进行，回流时间为4～7小时。


6.如权利要求1-5之一所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂介导的不对称转化以甲苯作为溶剂，控制反应温度为85～105℃。


7.如权利要求1-5之一所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂介导的不对称转化以二甲苯作为溶剂，控制反应温度为85～120℃。


8.如权利要求1-5之一所述的制备方法，其特征在于：所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：冉艳，陈恬，蒲通，王乃星，李建学，
申请(专利权)人：浙江车头制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33