乙酸头孢罗膦一水合物及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了乙酸头孢罗膦一水合物及其中间体的制备方法。本发明专利技术提供了一种头孢罗膦钠III的制备方法，包括以下步骤：步骤1：在水中，将头孢罗膦钠III粗品与药用活性炭搅拌，过滤，得到头孢罗膦钠III粗品水溶液；步骤2：将步骤1得到的头孢罗膦钠III粗品水溶液与乙醇混合，搅拌，过滤，得到头孢罗膦钠III湿品；步骤3：将步骤2得到的头孢罗膦钠III湿品重结晶，得到头孢罗膦钠III。本发明专利技术的制备方法操作简单安全、后处理步骤简单、仅需要结晶纯化、不需要色谱制备，收率高，生产成本低、原子利用率高、以本发明专利技术的中间体制得的乙酸头孢罗膦一水合物I的纯度大于99.5％，单一杂质小于0.1％，符合原料药要求，适合于工业化生产。

Preparation of cefurofos acetate monohydrate and its intermediates

【技术实现步骤摘要】
乙酸头孢罗膦一水合物及其中间体的制备方法
本专利技术涉及乙酸头孢罗膦一水合物及其中间体的制备方法。
技术介绍
新型头孢类注射用抗生素乙酸头孢罗膦一水合物(Ceftarolinefosamil，I)(以下简称头孢罗膦)，是一种对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有体外活性的头孢菌素，用于治疗社区获得性细菌性肺炎、急性细菌性皮肤和皮肤组织感染。2010年10月美国FDA批准了上市，商品名Teflaro，2012年9月获欧盟批准上市，2013年9月获澳大利亚批准上市。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对某些抗生素包括甲氧西林和其他许多常用的抗生素，如苯唑西林、青霉素和阿莫西林等具有耐药。因此，临床需要新的更强效、耐药性的抗菌药物来保证患者的生命健康安全。头孢罗膦注射剂有望给临床医师提供一种理想的选择，它是一种第五代头孢菌素类抗生素，临床实验显示其对于该葡萄球菌具有强大的抗菌活性，对照实验显示在对于该葡萄球菌的治疗中，头孢罗膦与万古霉素和氨曲南合用的治疗效果没有显著的差异。在对于获得性肺炎的治疗中，头孢罗膦也与头孢曲松的治疗效果相当，也没有显示更多的副作用。临床研究显示头孢罗膦具有良好的可耐受性，总体副反应发生率低。乙酸头孢罗膦一水合物I制备方法一般由以下方式得到：头孢罗膦中间体IV和头孢罗膦中间体V氯代、缩合得到头孢罗膦钠III的水溶液，低温(20℃以下)高真空(真空度-0.098MPa以上)浓缩，再加入乙醇析出，用高压液相制备分离的方法纯化得到的产品并进行冷冻干燥得到头孢罗膦钠III；头孢罗膦钠III再转化为乙酸头孢罗膦一水合物I。现有技术条件下的已经公开报道的制备方法有：期刊文献Bioorganic&MedicinalChemistry,2003,11,2427-2437报导了高压液相制备分离纯化头孢罗膦钠III的方法；专利文献CN1189471C报导了头孢罗膦钠III粗品的制备方法，该专利未公开头孢罗膦或其盐的纯化方法，该专利也未公开其实施例得到的产品纯度。根据后续相关专利文献CN1194980C的报导，通过MCI凝胶SP-207、SP-20SS或ODS-AM柱色谱，采用高压液相制备分离的类似技术进行纯化。而MCI凝胶SP-207、SP-20SS或ODS-AM柱色谱国内没有此类型色谱系统供应。以及头孢罗膦钠III转化为乙酸头孢罗膦一水合物I的制备方法，但缺少头孢罗膦钠III以及乙酸头孢罗膦一水合物I的除高压液相制备分离以外的纯化方法，不进行色谱分离则无法得到符合原料药标准的产品。该工艺的不足之处有以下几处：1)需要低温(20℃以下)高真空(真空度-0.098MPa以上)浓缩水，对真空设备要求高，并且真空浓缩时间非常长(约10～12小时/升)；长时间的浓缩，会造成头孢罗膦的聚合、降解以至于杂质大幅增加，无法利用结晶的方法降低杂质含量，只能依靠高压液相制备进行纯化。2)高压液相制备得到头孢罗膦钠III的水溶液，需要用冷冻干燥设备去除高压液相制备所使用的流动相，该设备在原料药生产厂家很少配置，同时该种设备的产能较小，不利于放大生产。3)用反向高压液相制备分离的方法纯化头孢罗膦钠III，收率低(12.4％)、成本高(除了仪器昂贵以外，使用大量的色谱纯流动相乙腈产生较高的成本)、产量低(更大型的制备液相价格极其昂贵)、无法工业化放大生产。基于以上不足之处，迫切需要更改现有纯化的技术条件，需要寻找一个操作简单、成本低廉、收率高的方法来制备头孢罗膦钠III；并将制得的头孢罗膦钠III进一步制备头孢罗膦内盐II和原料药乙酸头孢罗膦一水合物I，得到符合原料药标准的高纯度乙酸头孢罗膦一水合物I，并且适应工业化生产的需要。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中头孢罗膦钠的纯化方法复杂、要求苛刻、需要使用凝胶色谱或液相色谱制备分离纯化，纯化收率低(总收率仅为12.4％)、生产成本高，不适合于工业化生产等缺陷，而提供了一种乙酸头孢罗膦一水合物I及其中间体的制备方法。本专利技术的制备方法操作简单安全、后处理步骤简单、仅需要结晶纯化、不需要色谱制备，收率高(总收率35％～40％)、生产成本低、原子利用率高，制得的产品纯度高(达到原料药标准，最大单一杂质小于0.10％)、适合于工业化生产。本专利技术提供了一种头孢罗膦钠III的制备方法，其包括以下步骤：步骤1：在水中，将头孢罗膦钠III粗品与药用活性炭搅拌，过滤，得到头孢罗膦钠III粗品水溶液；步骤2：将步骤1得到的头孢罗膦钠III粗品水溶液与乙醇混合，搅拌，过滤，得到头孢罗膦钠III湿品；步骤3：将步骤2得到的头孢罗膦钠III湿品重结晶，得到头孢罗膦钠III即可；所述的头孢罗膦钠III的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。步骤1中，所述的头孢罗膦钠III粗品的纯度优选大于等于95.0％，例如：96.93％、97.36％或97.87％。步骤1中，所述的药用活性炭与所述的头孢罗膦钠III粗品的质量比值优选0.01～0.2，进一步优选0.02～0.15，例如0.033、0.138或0.066。步骤1中，所述的搅拌的温度优选0～40℃，进一步优选10℃～30℃，例如15℃～20℃或20℃～25℃。步骤1中，所述的搅拌的时间优选30分钟～5小时，进一步优选1小时～4小时，例如2小时～3小时。步骤1中，所述的水与所述的头孢罗膦钠III粗品的质量比值优选1～50，进一步优选5～25，例如28.2、29.4或27.6。步骤2中，所述的乙醇与所述的头孢罗膦钠III粗品的体积质量比值优选10mL/g～200mL/g，进一步优选80mL/g～160mL/g，例如82mL/g或114mL/g或145mL/g。步骤2中，所述的搅拌的温度优选0～40℃，进一步优选10℃～30℃，例如15℃～20℃。步骤2中，所述的搅拌的时间优选0.1小时～5小时，进一步优选0.5小时～4小时，例如2小时～3小时或0.5小时。步骤3中，所述的重结晶的溶剂优选水和乙醇的混合溶剂。所述的水与所述的头孢罗膦钠III湿品的质量比值优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～25mL/g，例如7mL/g、21mL/g或9mL/g。所述的“水和乙醇的混合溶剂”中所述的水与所述的乙醇的体积比值优选0.1～1，例如0.5。步骤3中，所述的重结晶的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃，例如15℃～20℃。步骤3中，所述的重结晶优选采用以下步骤：向头孢罗膦钠III湿品与水形成的溶液中加入乙醇，析晶，得到所述的头孢罗膦钠III即可。所述的加入的方式优选滴加，所述的滴加的速度优选10mL/min～40mL/min，进一步优选25mL/min～30mL/min，例如20mL/min、27mL/min或16mL/min。所述的析晶的时间优选10分钟～10小时，进一步优选20分钟～5小时，例如30分钟。本专利技术中，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.本专利技术提供了一种头孢罗膦钠III的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：/n步骤1：在水中，将头孢罗膦钠III粗品与药用活性炭搅拌，过滤，得到头孢罗膦钠III粗品水溶液；/n步骤2：将步骤1得到的头孢罗膦钠III粗品水溶液与乙醇混合，搅拌，过滤，得到头孢罗膦钠III湿品；/n步骤3：将步骤2得到的头孢罗膦钠III湿品重结晶，得到头孢罗膦钠III即可；/n

【技术特征摘要】
1.本发明提供了一种头孢罗膦钠III的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：
步骤1：在水中，将头孢罗膦钠III粗品与药用活性炭搅拌，过滤，得到头孢罗膦钠III粗品水溶液；
步骤2：将步骤1得到的头孢罗膦钠III粗品水溶液与乙醇混合，搅拌，过滤，得到头孢罗膦钠III湿品；
步骤3：将步骤2得到的头孢罗膦钠III湿品重结晶，得到头孢罗膦钠III即可；





2.如权利要求1所述的头孢罗膦钠III的制备方法，其特征在于：
所述的头孢罗膦钠III的制备方法在保护气体保护下进行；
和/或，
步骤1中，所述的头孢罗膦钠III粗品的纯度大于95.0％；
和/或，
步骤1中，所述的药用活性炭与所述的头孢罗膦钠III粗品的质量比值为0.01～0.2；
和/或，
步骤1中，所述的搅拌的温度为0～40℃；
和/或，
步骤1中，所述的搅拌的时间为30分钟～5小时；
和/或，
步骤1中，所述的水与所述的头孢罗膦钠III粗品的质量比值为1～50。


3.如权利要求2所述的头孢罗膦钠III的制备方法，其特征在于：
当所述的头孢罗膦钠III的制备方法在保护气体保护下进行时，所述的保护气体为氮气和/或氩气；
和/或，
步骤1中，所述的药用活性炭与所述的头孢罗膦钠III粗品的质量比值为0.02～0.15；
和/或，
步骤1中，所述的搅拌的温度为10℃～30℃；
和/或，
步骤1中，所述的搅拌的时间为1小时～4小时；
和/或，
步骤1中，所述的水与所述的头孢罗膦钠III粗品的质量比值为5～25。


4.如权利要求3所述的头孢罗膦钠III的制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述的药用活性炭与所述的头孢罗膦钠III粗品的质量比值为0.033、0.138或0.066；
和/或，
步骤1中，所述的搅拌的温度为15℃～20℃或20℃～25℃；
和/或，
步骤1中，所述的搅拌的时间为2小时～3小时；
和/或，
步骤1中，所述的水与所述的头孢罗膦钠III粗品的质量比值为28.2、29.4或27.6。


5.如权利要求1所述的头孢罗膦钠III的制备方法，其特征在于：
步骤2中，所述的乙醇与所述的头孢罗膦钠III粗品的体积质量比值为10mL/g～200mL/g；
和/或，
步骤2中，所述的搅拌的温度为0～40℃；
和/或，<...

【专利技术属性】
技术研发人员：公绪栋，应述欢，
申请(专利权)人：上海博志研新药物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31