一种新型磷酸肌醇3-激酶抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物化学领域，涉及一种新型磷酸肌醇3‑激酶抑制剂及其制备方法和用途。具体而言，本发明专利技术提供了一种具有式I结构的化合物，其可以作为高效的PI3K抑制剂，具有抗肿瘤、抗神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)、抗炎等多种药理活性。

【技术实现步骤摘要】
一种新型磷酸肌醇3-激酶抑制剂及其制备方法和用途
本专利技术属于药物化学领域，涉及一种有效的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，其制备方法，包含其的药物组合物，及其医药用途，特别是在制备用于预防和/或治疗至少部分由PI3K介导的疾病的药物中的用途。
技术介绍
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是一大类酶，其主要功能是磷酸肌醇的肌醇环的磷酸化。根据结构相似性、调节亚基的类型和各种磷酸肌醇底物的特异性，PI3K被分成三类(I、II和III)(MaroneR,etal.,Biochim.Biophys.Acta,2008；1784:159-185)，其中针对I类PI3K的研究最为广泛。该类型的所有成员都由一个催化子单元和一个相关的监管部分组成，用于催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)的磷酸化，从而产生信号分子磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)。除此之外，还有一些证据表明，该类型可以作为蛋白激酶，尽管底物的确切性质和生理意义仍在探索中(BackerJM.,etal.,Nat.Cell.Biol.,2005；7:773-774)。该类型进一步分为两个本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式I结构的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种具有式I结构的化合物：



或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物，其中：
R1、R3、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R1、R3、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X0为-CH2-、-C(＝R2)-、-S(＝R2)n-或-P(＝R2)(R0)-；
X1、X2、X3、X5、X6、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；或X7和R4可以形成3-6元环；
X4和X8各自独立地为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
或者X4和X5之间形成双键，其中：X5为C，X4为CH、CR7或N；
R0为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基；且当R0不为氢时，R0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R2和R5各自独立地为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。


2.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：其为式IA化合物：



其中：
R1、R3、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R1、R3、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X1、X2、X3、X4、X6、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
R2和R5各自独立地为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。


3.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：其为式IB化合物：



其中：
R0为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基；且当R0不为氢时，R0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R1、R3、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R1、R3、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X1、X2、X3、X4、X6、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
R2和R5各自独立地为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。


4.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：其为式IC化合物：



其中：
R1、R3、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R1、R3、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X1、X2、X3、X4、X6、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
R2为NH、NR7、NOH、S或O；
R5为NH、NR、NOH或S；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。


5.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：其为式ID化合物：



其中：
R3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、磷酰基或取代或未取代的次磷酰基；且R3中的氢任选地被至少一个R7取代；
R1、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R1、R4和R6中的氢可任选地被0至多个R7取代；
X1、X2、X3、X4、X6、X7、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；或X7和R4可以形成3-6元环；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
R2任选独立地为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2；
当且仅当X6为N，X7为CH，X8为-NH-或-NR7-，且R2为O时，R1和R3至少有一个选自螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、-(CH2)nSF5、取代或未取代的次磷酰基、取代或未取代的磷酰基、SF5取代的芳基或杂芳基、取代或未取代的次磷酰基取代的芳基或杂芳基、取代或未取代的磷酰基取代的芳基或杂芳基。


6.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：其为式IE化合物：



其中：
R1、R3、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、-NHCOR7、氨基、-COR7、-OCOR7、烷氧基羰基、-NHS(＝O)R7、卤素、氰基、羟基、硝基、-SO2R7、-NHSO2R7、-OP(＝O)(OR7)2、取代或未取代的次磷酰基、磷酰基、烷基脲基或-OC(＝O)(OR7)；且R1、R3、R4和R6中的氢可任选地被被0至多个R7取代；
X0为-CH2-、-C(＝R2)-、-S(＝R2)n-或-P(＝R2)(R0)-；
X1、X2、X3、X5、X6、X9、X10、X11、X12、X13和X14各自独立地为CH、CR7或N；
X8为-CH2-、-CHR7-、-C(R7)2-、-C(＝R2)-、-NH-或-NR7-；
R0为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基；且当R0不为氢时，R0中的氢任选地被氘或卤素取代；
R2和R5各自独立地为NH、NR7、NOH、S或O；
每一个R7各自独立地为氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH2)nSF5、-(CH2)nNHSO2NH2、杂环基氧基、烷基酰氨基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基、氰基或羟基；
每一个n各自独立地为0、1或2。


7.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于：其为式IF化合物：



其中：
R1、R3、R4和R6各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张龙，宋国伟，
申请(专利权)人：信达生物制药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32