以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种以9‑醛基‑10‑苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物及其合成方法和应用。该所述铜配合物的合成方法为：取9‑醛基‑10‑苯并噻唑蒽腙和氯化铜在极性溶剂中反应，即得。申请人的试验结果表明，该配合物对多种肿瘤细胞株具有显著的抗增殖作用，其活性与配体(配体无活性)相比获得极为显著地提高，同时活性也显著高于顺铂，有望开发成抗肿瘤药物。其中，所述的以9‑醛基‑10‑苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物和9‑醛基‑10‑苯并噻唑蒽腙的结构分别如下述式(I)和式(II)所示：

Binuclear copper complexes with 9-aldehyde-10-benzothiazolanthrazone as ligands and their synthesis and Application

【技术实现步骤摘要】
以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物及其合成方法和应用
本专利技术涉及以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物及其合成方法和应用，属于医药

技术介绍
在常用的抗癌化疗药物中，以柔红霉素(Daunorubicin)、阿霉素(Doxorubicin)为代表的蒽环类药物占有重要地位，其成功应用已达数十年之久，疗效显著。传统蒽环类抗癌药物具有特征的蒽醌结构，而蒽醌结构在生物体内能产生活性氧自由基，进而导致心脏细胞或其它细胞损伤，这被认为是其具有心脏毒性的原因。因此，进一步在蒽环结构基础上开发新的蒽环衍生物类抗肿瘤化合物是十分必要的。其中，有效降低其心脏毒性和其它方面的毒副作用，具有重要意义。新型蒽环类衍生物药物-比生群(Bisantrene)首次采用蒽腙结构，有效避免了蒽醌结构带来的心脏毒性，具有重要的里程碑意义。但比生群的临床应用也受到了限制，主要由于其它毒副作用，如肝毒性等。因此，继续在蒽腙结构基础上开展结构探索，获得具有更低毒性、更高活性的新型蒽腙化合物，仍然十分必要。另一方面，顺铂为代表的铂类金属抗癌药物的成功应用也已数十年，充分显示了金属基抗癌药物的巨大潜力。但铂类药物的毒副作用同样显著。因此，是否可以在其它金属离子中发现新的铂替代物及新的配位结构，获得活性显著、毒性更低的金属基抗肿瘤化合物，同样具有重要意义。目前还未见有以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物及其合成方法和应用的相关报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种结构新颖的以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物及其合成方法和应用。本专利技术所述的以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物为具有下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：本专利技术所述铜配合物为双核结构，两个金属中心以氯离子桥联，每个铜(II)的配位环境相同，均呈五配位四方锥构型，其中配体通过蒽腙C＝N双键N原子和噻唑N原子与铜(II)双齿螯合配位，两个桥联Cl原子与两个N原子构成四方锥的底部，另一个Cl原子占据锥顶位置。两个配体分子在整个配合物中呈现中心对称的反式配位模式，整个配合物呈电中性。本专利技术还提供上述化合物的合成方法，具体为：取下述式(II)所示化合物和氯化铜在极性溶剂中反应，得到目标化合物；本专利技术所述合成方法中，所述的极性溶剂为选自甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷和丙酮中的一种或两种以上的组合，更优选为甲醇或乙醇与选自氯仿、二氯甲烷和丙酮中的一种或两种的组合，此时，醇类溶剂(甲醇或乙醇)与氯仿和/或二氯甲烷和/或丙酮的体积比优选为1：6～6：1。所述极性溶剂的用量通常以能够溶解参加反应的全部原料为宜，具体地，以0.10～0.30mmol的式(II)所示化合物为基准计算，全部原料所用极性溶剂的总用量通常为10～40mL。本专利技术所述合成方法中，反应可以在加热或不加热的条件下进行，反应是否完全可采用薄层层析(TLC)跟踪检测。反应优选是在加热条件下进行，这样可以进一步提高产率；进一步优选反应在50～80℃条件下进行。本专利技术所述合成方法中，式(II)所示化合物和氯化铜的摩尔比为化学计量比，在实际的操作过程中，氯化铜的用量可相对过量一些。其中所述的氯化铜可以是无水氯化铜或者是二水合氯化铜。所述的式(II)所示化合物为9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙，可参考公开号为CN103086975A的专利技术专利中公开的9-醛基-10-咪蒽腙的方法进行制备，优选按下述方法进行制备：1)取9,10-蒽二甲醛和2-肼基苯并噻唑在有机溶剂中进行醛胺缩合反应，所得反应液过滤，收集滤饼，得到混合产物；2)所得混合产物上硅胶柱层析，薄层层析跟踪检测，收集含有目的成分的洗脱液，浓缩、干燥，即得。上述式(II)所示化合物制备方法的步骤1)中，9,10-蒽二甲醛和2-肼基苯并噻唑的摩尔比为化学计量比，在实际的操作中通常选取两者摩尔比为1：1～3。所述的有机溶剂为甲醇和/或乙醇，有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜。醛胺缩合反应优选是在加热条件下进行，更优选是在50～100℃条件下回流反应，反应是否完全采用薄层层析跟踪监测。在上述限定条件下反应至完全大约需要5～12h。上述式(II)所示化合物制备方法的步骤2)中，在混合产物上硅胶柱层析时，采用石油醚与选自二氯甲烷和氯仿中的一种组成的混合溶剂进行洗脱。在混合溶剂的组成中，石油醚与二氯甲烷或氯仿的体积比优选为4：1～1：8，更优选为1：1～7。本专利技术还包括上述以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术进一步包括一种药物组合物，含有治疗上有效剂量的上述以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物或其药学上可接受的盐。与现技术相比，本专利技术提供了一种结构新颖的以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙为配体的双核铜配合物及其合成方法，申请人的试验结果表明，该配合物对多种肿瘤细胞株具有显著的抗增殖作用，其活性与配体(配体无活性)相比获得极为显著地提高，同时活性也显著高于顺铂，有望开发成抗肿瘤药物。附图说明图1为本专利技术实施例1制得的最终产物的红外光谱谱图；图2为本专利技术实施例1制得的最终产物的电喷雾质谱谱图；图3为本专利技术实施例1制得的最终产物的核磁共振氢谱谱图；图4为本专利技术实施例1制得的最终产物的核磁共振碳谱谱图；图5为本专利技术实施例4制得的最终产物的红外光谱谱图；图6为本专利技术实施例4制得的最终产物的电喷雾质谱谱图；图7为本专利技术实施例4制得的最终产物的晶体结构图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的详述，以更好地理解本专利技术的内容，但本专利技术并不限于以下实施例。实施例1：式(II)所示化合物(即9-醛基-10-苯并噻蒽腙，以下也简称为配体)的制备1)取5.0mmol的9,10-蒽二甲醛和6.5mmol的2-肼基苯并噻蒽腙溶于100mL的乙醇中，78℃条件下回流反应，并用TLC跟踪检测至反应完全(约6h)，停止反应，将反应液趁热过滤，所得固体真空干燥10h，得到混合产物，产率85％；2)将所得混合产物上硅胶柱层析，用由石油醚和二氯甲烷组成的混合洗脱剂(石油醚和二氯甲烷的体积比为1：3)洗脱，同时用薄层层析跟踪监测，收集含有目的产物的洗脱液，对其浓缩、干燥，得到红褐色固体产物，产率65％。对本实施例所得红褐色固体产物分别进行红外光谱、电喷雾质谱、1H核磁共振谱和13C核磁共振谱鉴定，其谱图分别如图1、2、3和4所示，具体的波谱特征数据如下：红外光谱(KBr,cm-1)：3430(νN-H),1612.0(νC＝N)；核磁共振谱(氢谱)：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H,NH),11.48(s,1H,CHO),9.33(s,1H,CH＝N),8.97(d,J＝8.8Hz,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：





2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：取下述式(II)所示化合物和氯化铜在极性溶剂中反应，得到目标化合物；





3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的极性溶剂为选自甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷和丙酮中的一种或两种以上的组合。


4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：反应在加热或不加热的条件下进行。


5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：反应在50～80℃下进行。


6.根据权利要求2～5中任一项所述的合成方法，其特征在于：式(II)所示化合物按下述方法进行制备：...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁宏，刘延成，陈振锋，伍颖舒，包志春，刘瑞雪，唐绍园，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西;45