含四氢异喹啉的磺胺类和苯并噻唑类化合物的制备及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种图1所示的含有四氢异喹啉的磺胺类化合物和图2所示的含有四氢异喹啉的苯并噻唑类化合物以及它们作为新型蛋白精氨酸甲基转移酶5抑制剂的应用。

Preparation and application of sulfonamides and benzothiazoles containing tetrahydroisoquinoline

【技术实现步骤摘要】
含四氢异喹啉的磺胺类和苯并噻唑类化合物的制备及应用
本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体地涉及含有四氢异喹啉的磺胺类和苯并噻唑类化合物的制备方法及其应用。
技术介绍
蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMTs）催化的蛋白精氨酸甲基化是一种重要的翻译后修饰方式，其以S-腺苷-甲硫氨酸为甲基供体，甲基化修饰蛋白精氨酸侧链的氮原子。蛋白质精氨酸甲基转移酶的底物是富含甘氨酸和精氨酸的蛋白质。根据甲基化精氨酸的状态，将鉴定出的9种人类PRMTs（PRMT1-9）进一步细分为Ⅰ型，Ⅱ型和Ⅲ型。Ⅰ型PRMT催化形成单甲基精氨酸(MMA)和不对称双甲基精氨酸(aDMA)：包括PRMT1，PRMT3，PRMT4，PRMT6和PRTM8；Ⅱ型PRMT催化形成单甲基精氨酸（MMA）和对称二甲基精氨酸（sDMA)，包括PRMT5，PRMT7和PRMT9；Ⅲ型PRMT催化形成单甲基精氨酸(MMA)。PRMT5属于Ⅱ型PRMT，将甲基从s-腺苷-甲硫氨酸(SAM)转移到精氨酸残基的胍氮上，生成单甲基精氨酸（MMA），对称二甲基精氨酸（sDMA）和s-腺苷-L-高半胱氨酸(SAH)。人类组织蛋白组学分析显示与PRMT2，-3，-6，-7和-8相比，PRMT5，-1，-4表达更普遍。PRMT5通过对细胞核和细胞质中多种底物蛋白的对称二甲基化，介导各种细胞过程，如转录，RNA代谢，信号转导，细胞分化等。有趣的是，越来越多的研究表明，PRMT5是一个有吸引力的癌症治疗靶点，它在多种人类癌症中过表达或者上调，包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤AML、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌和睾丸癌。据报道，选择性抑制PRMT5可以阻断B细胞转化。PRMT5被认为是治疗套细胞淋巴瘤（MCL)，胶质母细胞瘤，多发性骨髓瘤和混合型白血病（MLL)的有效靶点。目前已报道的LLY-283和A9145C为SAM结合位点抑制剂，EPZ015666及其类似物GSK3326595为底物结合位点抑制剂，EPZ015666是第一个在外套细胞淋巴瘤的体外和体内模型中都具有强效活性的PRMT5抑制剂。此外，GSK3326595治疗实体瘤和非霍奇金淋巴瘤的临床试验Ⅰ期正在进行中。虽然有超过10种PRMT5抑制剂的报道，但是大多数表现出低效力或者缺乏体内活性。因此，亟需发现更多更有效的PRMT5抑制剂。综上所述，本领域迫切需要开发新型的精氨酸甲基转移酶5抑制剂。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供图1、图2所示化合物及其制备方法和其在预防和/或治疗癌症与PRMT5活性表达异常相关疾病方面的应用。本专利技术是通过以下技术方案实现的。本专利技术的第一方面，提供了两类结构新颖的化合物，如图1、图2所示；其中R1为甲基、甲氧基、硝基、氟和氯；R2为四氢呋喃-4-氨基。优选的结构如图3所示。本专利技术所涉及化合物A_1~A_10的制备方法，制备路线如图4所示。本专利技术所涉及的化合物B_1~B_2的制备方法，制备路线如图5所示。优选地，预防和/或治疗的癌症为白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤AML、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌或睾丸癌。优选地，预防和/或治疗的相关疾病为精氨酸甲基转移酶5活性异常相关的疾病。有益效果：所述化合物对PRMT5具有抑制活性；所述化合物的制备方法简单易行；所述化合物具有肿瘤细胞增殖抑制活性；原料易得。附图说明图1.一类含有四氢异喹啉的磺胺类化合物，用式Ⅰ表示。图2.一类含有四氢异喹啉的苯并噻唑类化合物，用式Ⅱ表示。图3.式Ⅰ和式Ⅱ的优选结构。图4.化合物A_1~A_10的制备路线。图5.化合物B_1~B_2的制备路线。图6.化合物A_1~A_10和B_1~B_2的结构设计。图7.化合物A_1~A_10和B_1~B_2对PRMT5的抑制活性。图8.化合物B_1~B_2对Z-138细胞增殖的影响。具体实施方式下面对本专利技术的实施例作详细说明，本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。实施例1：化合物A_1~A_10和B_1~B_2的合理设计。由于之前报道的底物结合位点抑制剂中最好的两个是GSK3326595和EPZ015666，因此我们选择它们作为模板化合物进行进一步的结构优化；分析晶体结构数据发现，EPZ015666的N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H))-2-羟丙基)氨基片段与许多残基(L319、T323、F327、E435、L437、E444、W579)产生相互作用，PZ015666中的羟基与L437、E444、W579形成稳定的氢键作用，说明它为药效团，在后续的分子设计中保留了这个羟基，因此，保留了N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H))-2-羟丙基)氨基，用能与PRMT5形成疏水作用的基团取代EPZ015666的左侧部分；根据此设计策略，利用传统的结构优化方式，得到化合物A_1~A_10和B_1~B_2，结构设计如图6所示。实施例2：化合物A_1~A_10的制备。1,2,3,4-四氢异喹啉（化合物1）与2-（氯甲基）环氧乙烷在碱性条件下反应得到中间体2-（氧环-2-乙基甲基）-1,2,3,4-四氢异喹啉（化合物2）；用氢氧化铵处理苯磺酰氯衍生物（化合物3）得到苯磺酰胺衍生物（化合物4）；在固液相转移催化的条件下，化合物2通过开环与化合物4反应得到A_1~A_10；制备路线如图4所示，图4中（a）：2-（氯甲基）环氧乙烷，碳酸钾，甲醇，室温；（b）：氢氧化铵，乙腈，0°C；（c）碳酸钾，苄基三乙基氯化铵，1,4-二氧六环，90°C。N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)苯磺酰胺(A_1):黄色油状(130mg,75%);1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ7.89-7.83(m,2H),7.61-7.55(m,1H),7.53-7.49(m,2H),7.17-7.11(m,2H),7.11-7.08(m,1H),6.99(d,J=6.8Hz,1H),5.36(s,1H),3.93-3.87(m,1H),3.76(d,J=14.8Hz,1H),3.56(d,J=14.8Hz,1H),3.15(dd,J=12.5,3.7Hz,1H),2.95-2.84(m,4H),2.73-2.67(m,1H),2.60(dd,J=12.4,10.1Hz,1H),2.47(dd,J=12.5,3.7Hz,1H);13C-NMR(151MHz,CDCl3)δ139.9,134.2,134.0,132.7,129.2,128.8,127.1,126.6,126.5,125.9,65.4,60.4,56.0本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类含有四氢异喹啉的磺胺类化合物，如图1所示，其中R

【技术特征摘要】
1.一类含有四氢异喹啉的磺胺类化合物，如图1所示，其中R1为甲基、甲氧基、硝基、氟和氯。


2.一类含有四氢异喹啉的苯并噻唑类化合物，如图2所示，其中R2为四氢呋喃-4-氨基。


3.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，通过图3步骤制备目标产物。


4.一种权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，通过图4步骤制备目标产物。


5.一种权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：张华，刘凯璐，闫薛，朱孔凯，
申请(专利权)人：济南大学，
类型：发明
国别省市：山东;37