【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】测量纳米药物中受体-配体相互作用的效力的测定相关申请的交叉引用本申请要求于2017年4月7日提交的第62/483,298号美国临时申请的优先权，该临时申请通过引用整体并入本文。
技术介绍
自身免疫性疾病如1型糖尿病(T1D)、多发性硬化和类风湿性关节炎由慢性自身免疫应答引起，该免疫应答涉及识别不完全定义的自身抗原列表上的许多抗原表位的T细胞和B细胞(Santamaria,P.(2010)Immunity32:437-445；Babbe,H.等人(2000)J.Exp.Med.192:393-404；Firestein,G.S.(2003)Nature423:356-361)。消除或抑制每个单个自身免疫病症中的所有多克隆自身反应性T细胞特异性(已知和未知的)而不损害全身免疫目前是不可能的。最近发现，与抗原-主要组织相容性复合体(pMHC)分子偶联的纳米颗粒可以在体内触发1型调节T(TR1)细胞的重新编程和扩充。参见PCT申请PCT/IB2016/000691。然而，鉴于需要稳定的抗原特异性T细胞克隆、与使用原代细胞相关的高度可变的实...
【技术保护点】
1.一种组合物，其包含：/na)至少一种细胞，其包含：/ni.包含TCRα链和TCRβ链的重组T细胞受体(TCR)；和/nii.T细胞受体途径依赖性报道分子，其中所述重组TCR对与主要组织相容性(MHC)分子结合的疾病相关抗原具有特异性；以及/nb)纳米药物，其包含偶联至纳米颗粒的与MHC分子结合的疾病相关抗原。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170407 US 62/483,2981.一种组合物，其包含：
a)至少一种细胞，其包含：
i.包含TCRα链和TCRβ链的重组T细胞受体(TCR)；和
ii.T细胞受体途径依赖性报道分子，其中所述重组TCR对与主要组织相容性(MHC)分子结合的疾病相关抗原具有特异性；以及
b)纳米药物，其包含偶联至纳米颗粒的与MHC分子结合的疾病相关抗原。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述T细胞受体途径依赖性报道分子被活跃地转录。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述与MHC分子结合的疾病相关抗原以10:1或更高的比例偶联至所述纳米颗粒。
4.根据权利要求1或3中任一项所述的组合物，其中所述纳米颗粒的直径为约1纳米至约100纳米。
5.根据权利要求1或4中任一项所述的组合物，其中所述纳米颗粒包含金属核心。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述疾病相关抗原是自身免疫或炎性疾病相关抗原。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述自身免疫或炎性疾病相关抗原选自I型糖尿病抗原、哮喘或变应性哮喘抗原、多发性硬化抗原、周围神经病抗原、原发性胆汁性肝硬化抗原、视神经脊髓炎谱系障碍抗原、僵人综合征抗原、自身免疫性脑炎抗原、寻常型天疱疮抗原、落叶型天疱疮抗原、银屑病抗原、舍格伦病/综合征抗原、炎性肠病抗原、关节炎或类风湿性关节炎抗原、系统性红斑狼疮抗原、硬皮病抗原、ANCA相关性血管炎抗原、古德帕斯丘综合征抗原、川崎病抗原、乳糜泻、自身免疫性心肌病抗原、重症肌无力抗原、自身免疫性葡萄膜炎抗原、格雷夫斯病抗原、抗磷脂综合征抗原、自身免疫性肝炎抗原、硬化性胆管炎抗原、原发性硬化性胆管炎抗原、慢性阻塞性肺疾病抗原或葡萄膜炎相关抗原及其组合。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述T细胞受体途径依赖性报道分子激活选自萤光素酶基因、β内酰胺酶基因、氯霉素乙酰转移酶(CAT)基因、分泌型胚性碱性磷酸酶(SEAP)基因、荧光蛋白基因及其组合的基因的转录。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述T细胞受体途径依赖性报道分子包含选自活化T细胞核因子(NFAT)转录因子结合DNA序列或启动子、NF-κB转录因子结合DNA序列或启动子、AP1转录因子结合DNA序列或启动子、IL-2转录因子结合DNA序列或启动子及其组合的多核苷酸序列。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述至少一种细胞选自JurMA、Jurkat、BW5147、HuT-78、CEM或Molt-4。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述疾病相关抗原是由SEQIDNO:1至352中的任一个及其组合组成的多肽。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述疾病相关抗原是由SEQIDNO:353至455中的任一个及其组合组成的多肽。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中所述TCRα链和TCRβ链被翻译为单个多肽。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述单个多肽的TCRα链和TCRβ链被核糖体跳跃序列隔开。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述核糖体跳跃序列在SEQIDNO:456至523中的任一个中示出。
16.根据权利要求13所述的组合物，其中所述单个多肽包含与SEQIDNO:527、533或538中的任一个至少80％、90％、95％或100％相同的氨基酸序列。
17.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中所述TCRα链和TCRβ链被翻译为单独的多肽。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述TCRα链包含与SEQIDNO:528、530、534、536、539、541中的任一个至少80％、90％、95％或100％相同的氨基酸序列，并且所述TCRβ链包含与SEQIDNO:529、531、535、537、540或542中的任一个至少80％、90％、95％或100％相同的氨基酸序列。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中所述TCRα链和TCRβ链在所述细胞的表面表达。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的组合物，其中所述细胞包含至少一种编码所述TCRα链和所述TCRβ链的外源多核苷酸。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述至少一种外源多核苷酸包含IRES核酸序列。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述IRES核酸序列在SEQIDNO:524至526中的任一个中示出。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的组合物，其中所述至少一种外源多核苷酸包含与SEQIDNO:532或557中的任一个所示的核酸序列至少80％、90％、95％或100％同源的核酸序列。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物，其在体外用于确定纳米药物的效力或活性。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述纳米药物用于人类个体。
26.一种包含重组T细胞受体(TCR)和T细胞受体途径依赖性报道分子的细胞，其中所述重组T细胞受体对与主要组织相容性分子结合的疾病相关抗原具有特异性。
27.根据权利要求26所述的细胞，其中所述T细胞受体途径依赖性报道分子被活跃地转录。
28.根据权利要求26或27所述的细胞，其中所述疾病相关抗原是自身免疫或炎性疾病相关抗原。
29.根据权利要求28所述的细胞，其中所述自身免疫或炎性疾病相关抗原选自I型糖尿病抗原、哮喘或变应性哮喘抗原、多发性硬化抗原、周围神经病抗原、原发性胆汁性肝硬化抗原、视神经脊髓炎谱系障碍抗原、僵人综合征抗原、自身免疫性脑炎抗原、寻常型天疱疮抗原、落叶型天疱疮抗原、银屑病抗原、舍格伦病/综合征抗原、炎性肠病抗原、关节炎或类风湿性关节炎抗原、系统性红斑狼疮抗原、硬皮病抗原、ANCA相关性血管炎抗原、古德帕斯丘综合征抗原、川崎病抗原、乳糜泻、自身免疫性心肌病抗原、重症肌无力抗原、自身免疫性葡萄膜炎抗原、格雷夫斯病抗原、抗磷脂综合征抗原、自身免疫性肝炎抗原、硬化性胆管炎抗原、原发性硬化性胆管炎抗原、慢性阻塞性肺疾病抗原或葡萄膜炎相关抗原及其组...
【专利技术属性】
技术研发人员：佩德罗·圣玛丽亚，
申请(专利权)人：优迪有限合伙公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA
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