中间体化合物和方法技术

本发明专利技术涉及化合物(II)及其可接受的盐或水合物、制备其的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】中间体化合物和方法
本专利技术涉及新型中间体及其制备方法。
技术介绍
具有以下所示一般结构的被取代的肼中间体是多功能的中间体和亲核试剂，可用于制备杂环化合物，例如吡唑和哒嗪以及农药和药物(参见，例如，Kulkamietal.ChemBiol.DrugDes2014(84),270-281,Aggarwaletal.IndianJ.Chem.2006,45B,1426-1430,Liuetal.Tetrahedron2015,7658-7662)。特别地，最近发现被烷基、环烷基和螺环取代的肼用于针对免疫学和肿瘤学病症的治疗的新型药物应用中(例如，WO2016115356，美国专利9,156,847B2)。因此，仍需要可用于合成药理学相关化合物的肼的其它衍生物。
技术实现思路
本专利技术涉及新型中间体化合物及其制备方法。在第一个方面，本专利技术涉及式(II)的中间体化合物：其中R3选自氢、卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CN、卤代C1-4烷氧基、酰基、酰基氧基、烷基芳基或环烷基；且R4为氢、卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基氧基、环烷基、烷基芳基；或其可接受的盐或水合物。在第二个方面，本专利技术涉及用于制备根据式(II)所述的化合物的方法，其包括以下步骤：(i)将根据式F所述的化合物转化为根据式F1所述的化合物(ii)将根据式F1所述的化合物与化合物F2偶联，且通过额外的步骤转化为根据式F3所述的化合物(iii)通过额外的步骤将化合物F3转化为根据式F4所述的化合物(iv)将化合物F4转化为根据式F5所述的化合物(v)通过额外的步骤将化合物F5转化为根据式F6所述的化合物(vi)将化合物F6转化为根据式II所述的化合物其中R3选自氢、卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CN、卤代C1-4烷氧基、酰基、酰基氧基、烷基芳基或环烷基；且R4为氢、卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基氧基、环烷基、烷基芳基；或其可接受的盐或水合物。专利技术详述被取代的肼中间体是多功能的中间体和亲核试剂，可用于制备杂环化合物，例如吡唑和哒嗪以及农药和药物。但是，本专利技术人没有发现教导本专利技术化合物及其在吡唑或哒嗪的大规模商业生产中的用途的任何出版物。除非另有说明，否则本说明书中在本文中使用的所有术语应以本领域已知的普通含义来理解。其它更具体的定义如下：K2CO3＝碳酸钾MeCN＝乙腈NaOH＝氢氧化钠iPr2EtN＝乙基二异丙基胺POCl3＝三氯氧磷NaOMe＝甲醇钠MeOH＝甲醇NHBoc＝叔丁氧基羰基保护基团BocN＝叔丁氧基羰基保护基团BuOH＝1-丁醇Ms＝甲磺酰；甲磺酸酯(盐)IBCF＝氯甲酸异丁酯NMM＝4-甲基吗啉(N-甲基吗啉)EtOH＝乙醇保护基团＝叔丁氧基羰基(Boc)、苯氧基羰基(Cbz)术语“(C1-C4)烷基”是指具有1至4个碳原子的支链的或非支链的烷基基团。-(C1-C4)烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基。应理解的是，所述(C1-C4)烷基基团的任何化学可行的碳原子可为与其他基团或部分连接的位点。术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。在所有的烷基基团或碳链中，一个或多个碳原子可任选地被杂原子：O、S或N代替，应理解的是，如果N未被取代，则其为NH，也应理解为杂原子可代替支链或非支链的碳链中的末端碳原子或内部碳原子。这类基团可如上文所述被基团例如氧代取代，以产生以下定义，例如但不限于：烷氧基羰基、酰基、酰氨基和硫代。用于本专利技术方法的某些化合物可以以由无机酸和有机酸形成的盐的形式存在。此类酸可用于制备和/或分离某些中间体。为了方便起见，此类酸在本文中被称为“成盐酸”，并且由这种成盐酸形成的盐在本文中被称为“盐加合物”。有用的成盐酸的非限制性实例是草酸。如上所述，在一个实施方案中，本专利技术涉及制备根据式(II)所述的化合物的方法。下面描述制备根据本专利技术的式(II)所述的化合物的方法，其中R基团如上所定义。用于制备根据本专利技术的式(II)的化合物的非限制性方法在以下方案2中示出。方案2：1.1.1.合成式F1的化合物的一般程序向配备有机械搅拌器、回流冷凝器、氩气入口和热电偶(T夹套＝22℃)的1LChemglass反应器中添加化合物F(1.0当量)、对甲苯磺酸一水合物(0.03当量)、甲醇HPLCPlus99.9％(5体积)和原甲酸三甲酯(1.25体积)。将所得溶液在T夹套＝65℃加热回流(T批料＝52-53℃)1-2小时。通过1H-NMR分析回流1小时后的样品(0.075mLrxn样品用1.5mLd6-DMSO稀释)显示完全转化。在50℃/<200托下蒸馏原甲酸三甲酯和甲醇，直到不再有溶剂析出。用甲基叔丁基醚(5体积)稀释，并用5％Na2CO3(2.5体积)洗涤有机层两次，并用3％NaCl水溶液(2.5体积)洗涤一次。将有机层在50℃/<200托下浓缩，以90-95％的产率得到呈黄色油状的化合物F1。3,3-二甲氧基环丁烷-1-羧酸甲酯1H-NMR(DMSO-d6)；δ3.61(s,3H),3.06(s,3H),3.03(s,3H),2.80-2.90(m,1H),2.33-2.42(m,2H),2.17-2.25(m,2H)。13C-NMR(DMSO-d6)；174.6,99.3,51.6,48.1,47.7,34.9,27.8。1.2.1.合成式F3的化合物的一般程序向配备有机械搅拌器、热电偶、回流冷凝器和氩气入口的1L反应器中添加二异丙胺(1.1当量)和无水四氢呋喃(5体积，基于化合物F1)。将该溶液在氩气下搅拌，并用T夹套＝-30℃冷却至<-20℃。缓慢加入BuLi2.5M己烷(1.1当量)，保持T批料<-10℃。将LDA的浅黄色溶液搅拌10分钟，然后在45-50分钟内滴加化合物F1(1.0当量)，保持T批料＜-20℃。在T夹套＝-30℃，将所得的橙色溶液搅拌约10分钟。在约10分钟内滴加[(2-碘乙氧基)甲基]苯(F2)(1.0当量)，得到红橙色溶液。添加略有放热，并且在添加结束时内部温度升至约-17℃。设定T夹套＝-20℃并搅拌。放热持续约10分钟，当内部温度开始降低时为-6.4℃。在T夹套＝-20℃搅拌约60分钟内，形成黄色悬浮液。搅拌2小时后，用半饱和NH4Cl(5体积)淬灭反应。温热反应至室温并分离各层。用水(3.5体积)洗涤有机层，并在40℃/100毫巴的减压下浓缩为黄色油状物。用甲醇(2.5体积，基于化合物F1)和四氢呋喃(2.5体积，基于化合物F1)稀释该油状物。在氩气下搅拌该溶液，并一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(II)的化合物或其可接受的盐或水合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170801 US 62/539,7621.式(II)的化合物或其可接受的盐或水合物：



其中R3选自氢、卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CN、卤代C1-4烷氧基、酰基、酰基氧基、烷基芳基或环烷基；且R4为氢、卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基氧基、环烷基、烷基芳基。


2.制备式(II)的化合物或其可接受的盐或水合物的方法，



其包括以下步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·拜尔，J·A·布拉齐洛，M·埃里克森，J·C·洛伦兹，L·J·努米，S·罗德里格斯，J·萨瓦，K·P·S·西杜，J·D·西贝尔，T·G·坦波内，Z·L·谭，J·王，L·张，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE