一种更昔洛韦的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种更昔洛韦的制备方法，包括：步骤1、以甘油缩醛酯和双乙酰鸟嘌呤为原料，用二氧六环作溶剂，在三氟乙酸的作用下进行缩合反应，经过后处理得到三乙酰更昔洛韦；步骤2、将步骤1所得的三乙酰更昔洛韦水解，得到更昔洛韦粗品；步骤3、将步骤2所得的更昔洛韦粗品经精制得到更昔洛韦成品。该方法以双乙酰鸟嘌呤计算，总收率达到35％～40％；制备出的原料药产品质量大幅提升，杂质C及杂质F(鸟嘌呤)均在控制在0.05％以下，总杂0.06％～0.10％，产品纯度大于99.9％。

A preparation method of ganciclovir

【技术实现步骤摘要】
一种更昔洛韦的制备方法
本专利技术涉及物质合成
，尤其涉及一种更昔洛韦的制备方法。
技术介绍
更昔洛韦为第2代核苷类抗病毒药，临床主要用于巨细胞病毒感染治疗和预防，适应症是严重免疫功能低下所致的巨细胞病毒性视网膜炎、艾滋病、器管移植、恶性肿瘤等，以及肺炎、胃肠炎、肝脏和中枢神经系统CMV感染者，它与传统的抗病毒药物相比具有药效好、副作用小等优点。关于更昔洛韦的制备方法，美国原研Syntex公司是以1，3-二苄氧基-2-丙氧基醋酸酯，再与双乙酰鸟嘌呤进行缩合，分离异构体，钯炭催化氢解脱苄基得到更昔洛韦。存在缺点：以双乙酰鸟嘌呤计算，总收率仅为6.8％～26.8％；成品更昔洛韦质量较低，EP杂质F(鸟嘌呤)仅能控制在0.5％左右，主纯度仅能达到99.0％左右。因此，综上所述，现阶段三乙酰更昔洛韦生产工艺主要还存在三乙酰更昔洛韦产品收率和质量低的问题。所以，提高产品收率和控制产品纯度是工业化生产中的难点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供了一种更昔洛韦的制备方法，采用甘油缩醛酯和双乙酰鸟嘌呤为主原料进行合成制备，以双乙酰鸟嘌呤计算，总收率达到35％～40％；制备出的原料药产品质量大幅提升，杂质C及杂质F(鸟嘌呤)均在控制在0.05％以下，总杂0.06％～0.10％，产品纯度大于99.9％。本专利技术是这样实现的：本专利技术提供了一种更昔洛韦的制备方法，其包括如下步骤：步骤1、以甘油缩醛酯和双乙酰鸟嘌呤为原料，用二氧六环作溶剂，在三氟乙酸的作用下进行缩合反应，经过后处理得到三乙酰更昔洛韦；步骤2、将步骤1所得的三乙酰更昔洛韦水解，得到更昔洛韦粗品；步骤3、将步骤2所得的更昔洛韦粗品经精制得到更昔洛韦成品。优选地，所述步骤1中所述甘油缩醛酯和双乙酰鸟嘌呤的质量比为2.0～2.5：1。所述所述双乙酰鸟嘌呤质量与三氟乙酸的体积比为10～15：1，所述双乙酰鸟嘌呤与二氧六环的质量体积比为1：3～5；所述质量体积比的单位为g/ml。所述步骤1缩合反应的温度为80～85℃，反应时间45～50小时。优选地，所述步骤1中后处理步骤包括：缩合反应结束后，冷却、过滤，将所得滤饼一用二氧六环洗涤并加至甲醇中，加热，搅拌使其溶解，过滤得到滤液一，所述滤液一经冷却后析晶经过滤得到滤液二以及滤饼二-三乙酰更昔洛韦粗品I，所述滤液二经减压浓缩至干，剩余物加至甲醇∶乙酸乙酯＝1：4的混合溶剂冷却结晶得三乙酰更昔洛韦粗品II；所述三乙酰更昔洛韦粗品I和三乙酰更昔洛韦粗品II合并后经无水乙醇重结晶得三乙酰更昔洛韦纯品。优选地，所述步骤2中所述三乙酰更昔洛韦在40％的甲胺水溶液的催化下水解，所述三乙酰更昔洛韦纯品与40％的甲胺水溶液的质量体积比为5～6：1；所述质量体积比的单位为g/ml。所述水解反应的温度是60～80℃，反应时间1～2小时。更昔洛韦粗品的合成采用甲胺水解，反应难度及危险系数大幅降低。优选地，所述步骤3中更昔洛韦粗品用80％乙醇水溶液与活性炭精制，干燥得到更昔洛韦精品。更为优选地，所述乙醇水溶液与更昔洛韦粗品的体积重量比为75～85：1；所述体积质量比的单位为ml/g；所述活性炭的重量为更昔洛韦粗品重量的2.5％～5％。本专利技术具有的有益效果是：本专利技术提供的一种更昔洛韦的制备方法，采用甘油缩醛酯和双乙酰鸟嘌呤为主原料进行合成制备，以双乙酰鸟嘌呤计算，总收率达到35％～40％；制备出的原料药产品质量大幅提升，杂质C及杂质F(鸟嘌呤)均在控制在0.05％以下，总杂0.06％～0.10％，产品纯度大于99.9％；甘油缩醛酯-这个原料简单易得，价格便宜，也没有毒性和危险性，本专利技术人经过试验发现同时选择甘油缩醛酯和双乙酰鸟嘌呤，总收率会很高，生产成本较别的原料低。缩合反应后处理采用简单的精制提纯替代柱层析，简化操作，提升产能；生产成本降低，有利于工业化大生产。附图说明图1为系统适应性溶液的色谱图；图2为更昔洛韦粗品(精制前)有关物质检查图谱；图3为注射用更昔洛韦(精制前)有关物质检查图谱；图4为更昔洛韦(精制后)有关物质检查图谱；图5为注射用更昔洛韦(精制后)有关物质检查图谱。具体实施方式下面将结合实例对本专利技术的技术方案进行详细描述。下面的实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为对本专利技术进行限制。实施例中未注明的具体技术或者条件，均按照本领域内的文献所记载或本领域常规技术手段进行操作。实施例1本专利技术的实施例1提供了一种更昔洛韦的制备方法，包括如下步骤：步骤1：三乙酰更昔洛韦的合成在500ml三口瓶中投入双乙酰鸟嘌呤30.0g、二氧六环120ml、甘油缩醛酯61.0g和三氟乙酸2.3ml，搅拌下油浴加热至80℃，反应50h，TLC跟踪反应【展开剂：氯仿∶甲醇＝85∶15】，反应结束后冷却至20℃，过滤，滤饼用20ml二氧六环洗涤，加至甲醇(50ml)中，加热至60℃，搅拌使其溶解，过滤，滤液冷却至0℃后析晶30min，过滤，滤饼于60～80℃干燥5h，得14.0g淡黄色三乙酰更昔洛韦粗品I。滤液减压浓缩至干，剩余物加至甲醇∶乙酸乙酯＝1：4的混合溶剂100ml中，加热至60℃，溶解后再冷却至5～10℃结晶12h，过滤，滤饼用95％乙醇淋洗3次，每次20ml，60～80℃干燥5h得12.8g淡黄色三乙酰更昔洛韦粗品II。粗品I和粗品II合并得26.8g(收率55.1％)，用135g无水乙醇重结晶得24.6g类白色三乙酰更昔洛韦纯品。步骤2：更昔洛韦粗品的合成在三口瓶中投入三乙酰更昔洛韦纯品24.6g和40％甲胺水溶液125ml，搅拌1h后缓慢升温至70℃反应1.5h，TLC跟踪反应【展开剂：氯仿∶甲醇＝85∶15，加2～3滴三乙胺】，反应结束后减压浓缩，剩余物中加入水(50ml)，减压浓缩，再加入水(400ml)，升温回流1h，加入活性炭0.5g，搅拌回流30min，趁热过滤，滤饼用热水10ml洗涤，合并滤液和洗液，冷却至0～5℃析晶1h，过滤，滤饼于60～80℃干燥5h得白色结晶状粉末更昔洛韦粗品13.9g。采用EP收录的更昔洛韦质量标准项下有关物质检查方法对制备的更昔洛韦粗品及精制后更昔洛韦进行有关物质检查(HPLC)；色谱条件与系统性试验：用强酸性阳离子交换基团键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.05％三氟乙酸水溶液(50:50)为流动相；检测波长为254nm；流速为1.5ml/min；柱温40℃。理论板数按更昔洛韦峰计算不低于5000。系统适应性溶液的色谱图如图1所示，更昔洛韦粗品(精制前)有关物质检查图谱如图2所示；步骤3：更昔洛韦精制13.9g更昔洛韦粗品加至80％乙醇1050ml中，加热至78～80℃待固体全部溶解后加热回流2h，加入活性炭0.5g，继续回流30min，趁热过滤，滤液冷却至5～10℃，析晶1h，过滤，滤饼75℃干燥5h得白色结晶状粉末更昔洛韦成品11.9g。更昔洛本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种更昔洛韦的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：/n步骤1、以甘油缩醛酯和双乙酰鸟嘌呤为原料，用二氧六环作溶剂，在三氟乙酸的作用下进行缩合反应，经过后处理得到三乙酰更昔洛韦；/n步骤2、将步骤1所得的三乙酰更昔洛韦水解，得到更昔洛韦粗品；/n步骤3、将步骤2所得的更昔洛韦粗品经精制得到更昔洛韦成品。/n

【技术特征摘要】
1.一种更昔洛韦的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
步骤1、以甘油缩醛酯和双乙酰鸟嘌呤为原料，用二氧六环作溶剂，在三氟乙酸的作用下进行缩合反应，经过后处理得到三乙酰更昔洛韦；
步骤2、将步骤1所得的三乙酰更昔洛韦水解，得到更昔洛韦粗品；
步骤3、将步骤2所得的更昔洛韦粗品经精制得到更昔洛韦成品。


2.如权利要求1所述的更昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述步骤1中所述甘油缩醛酯和双乙酰鸟嘌呤的质量比为2.0～2.5：1。


3.如权利要求1所述的更昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述双乙酰鸟嘌呤质量与三氟乙酸的体积比为10～15：1，所述双乙酰鸟嘌呤与二氧六环的质量体积比为1：3～5；所述质量体积比的单位为g/ml。


4.如权利要求1所述的更昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述步骤1缩合反应的温度为80～85℃，反应时间45～50小时。


5.如权利要求1所述的更昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述步骤1中后处理步骤包括：缩合反应结束后，冷却、过滤，将所得滤饼一用二氧六环洗涤并加至甲醇中，加热，搅拌使其溶解，过滤得到滤液...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁冠军，刘薇，黄楚华，吴芬，董辉，
申请(专利权)人：武汉华龙生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42