一种双乙酰阿昔洛韦的生产方法技术

本发明专利技术提供了一种双乙酰阿昔洛韦的生产方法，包括以下步骤：（1）在反应釜中加入无水甲苯，双乙酰鸟嘌呤、对甲苯磺酸，升温回流；双乙酰鸟嘌呤与无水甲苯的质量体积比为1：4‑5 kg/L;双乙酰鸟嘌呤与对甲苯磺酸的质量比为1:0.02‑0.03；（2）保持温度在103‑115℃，加入2‑氧杂‑1,4‑丁二醇二乙酯，控制50‑75min加完；双乙酰鸟嘌呤、2‑氧杂‑1,4‑丁二醇二乙酯的质量体积比为1:1.05‑1.3kg/L;（3）保温回流50‑75min；（4）保持回流反应，在16‑18小时内缓慢常压蒸出甲苯；（5）蒸出甲苯5‑7小时后加入无水甲苯；（6）反应结束，降温至30℃以下离心，烘干得双乙酰阿昔洛韦。本发明专利技术生产方法反应温度降低，主反应安全稳定性较高，反应时间短，能耗低，收率可提高至93%以上。

A production method of diacetyl acyclovir

【技术实现步骤摘要】
一种双乙酰阿昔洛韦的生产方法
本专利技术涉及医药化工中间体合成
，具体涉及一种双乙酰阿昔洛韦的生产方法。
技术介绍
阿昔洛韦，又名无环鸟苷，化学名为9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-鸟嘌呤，为一种高效广谱的抗病毒药，已被列入国家基本治疗药物，市场需求量大。该药对I型及II型单纯疱疹及带状水痘病毒高度有效，随着人们研究的深入，该类药物还可以应用于抗HIV病毒。阿昔洛韦自1981年英国上市以来，它的合成方法和生产工艺研究一直受到人们的重视，至今已有多种合成方法，例如：以鸟嘌呤为原料，先经过乙酰化生成N2,N9-双乙酰鸟嘌呤，然后与2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯缩合生成双乙酰阿昔洛韦，再水解得目标产物。双乙酰阿昔洛韦作为合成阿昔洛韦的中药关键中间体，其已有多种合成方法被公开。申请号为201210194712.2的国内专利公开了一种双乙酰阿昔洛韦的合成方法：鸟嘌呤和醋酐先在三氟甲磺酸铵盐催化剂作用下，在有机溶剂中反应制得双乙酰鸟嘌呤；然后向双乙酰鸟嘌呤和三氟甲磺酸铵盐体系中加入有机溶剂，先回流分水，然后向体系中滴加2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，控制温度0-130℃反应1-30h，反应结束后，冷却，加水，过滤，滤饼水洗，烘干，即得目标产物双乙酰阿昔洛韦。该专利技术反应条件温和、周期短、操作简便；反应过程易于控制，反应过程中能抑制7-位双乙酰阿昔洛韦的生成，使得目标产物收率大大提高，且易于从体系中分离，纯度符合生产要求，适合工业化生产。但上述方法仍存在以下缺陷：（1）反应温度较高，不安全；（2）收率较低；（3）反应时间较长，能耗效率较低。
技术实现思路
为解决上述技术中的问题，本专利技术提供了一种双乙酰阿昔洛韦的生产方法，反应温度降低，主反应安全稳定性较高，反应时间短，能耗低，收率有一定提高，在93%以上。为实现以上目的，本专利技术通过以下技术方案予以实现：一种双乙酰阿昔洛韦的生产方法，包括以下步骤：（1）在反应釜中加入无水甲苯，双乙酰鸟嘌呤、对甲苯磺酸，升温回流；所述双乙酰鸟嘌呤与无水甲苯的质量体积比为1：4-5kg/L;所述双乙酰鸟嘌呤与对甲苯磺酸的质量比为1:0.02-0.03；（2）保持温度在103-115℃，加入2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，控制50-75min加完；所述双乙酰鸟嘌呤、2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯的质量体积比为1:1.05-1.3kg/L;（3）保温回流50-75min；（4）保持回流反应，在16-18小时内缓慢常压蒸出甲苯；（5）蒸出甲苯5-7小时后加入无水甲苯；（6）反应结束，降温至30℃以下离心，将所得固体烘干，得双乙酰阿昔洛韦。优选地，所述双乙酰鸟嘌呤与无水甲苯的质量体积比为1：4.5kg/L;所述双乙酰鸟嘌呤与对甲苯磺酸的质量比为1:0.025-0.03。优选地，所述双乙酰鸟嘌呤、2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯的质量体积比为1:1.125kg/L。优选地，步骤（4）中，甲苯蒸出的量为步骤（1）中加入的无水甲苯体积的48-65%。优选地，步骤（5）中，蒸出甲苯6小时后加入无水甲苯。优选地，步骤（5）中，该无水甲苯加入的量为步骤（1）中加入的无水甲苯体积的30-45%。优选地，步骤（6）中，将所得固体于105℃下烘干得双乙酰阿昔洛韦。本专利技术的有益效果是：1、本生产方法采用对甲苯磺酸代替三氟甲磺酸铵盐体系作为催化剂，可避免含氟元素物质进入反应体系，给设备和管线带来腐蚀，因为将反应温度保持在103-115℃之间。2、保持温度103-115℃加入2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，并控制在50-75min内加完，具有以下优点：（1）2-氧杂-1,4-丁二醇采用分批次加入，可以很好的控制反应速度平稳的进行，不出现温度和压力不稳定的异常情况，保障生产的安全和平稳；同时分批次加入可以很好的控制反应原料的浓度，从而降低杂质的产生，间接地提高了产品的质量。（2）反应温度103-115℃，相比其他文献中的130-145℃的反应温度，温度较低，能耗小，安全系数更高。3、保温回流50-75min，可保障反应原料可以充分反应完全，稳定收率，降低生产成本。4、保持回流反应，在16-18小时内缓慢常压整出甲苯，提前对溶剂回收对整个反应的收率有较大影响，因为大量的溶剂加入体系后，会间接稀释整个体系的物料浓度，势必影响整个反应的速度和平衡的移动。提前回收的有益之处就是可以提高反应物的浓度，加快反应的速度，提前达到反应的终点，溶剂的回收；同时增加反应物的浓度，使得平衡向正反应方向移动，提高反应的收率，本发阿明工艺收率可以稳定达到93%以上。而蒸馏出来的甲苯中含有大量的醋酸和醋酐，因此可以抑制7-位双乙酰阿昔洛韦的生成，提高了产品质量。5、蒸出甲苯中含有大量醋酸、醋酐、水分等杂质，因此在蒸出甲苯5-7小时后加入无水甲苯，补充新鲜溶剂，对反应的总体效果有更好的作用。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1：一种双乙酰阿昔洛韦的生产方法，包括以下步骤：（1）在反应釜中加入无水甲苯2700L，双乙酰鸟嘌呤600kg、对甲苯磺酸15kg，升温回流。（2）保持温度在110℃，加入2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯675L，控制1小时加完。（3）保温回流约1小时。（4）保持回流反应，在16小时内缓慢常压整出甲苯，甲苯蒸出速度为90L/h，共蒸出甲苯1440L。（5）蒸出甲苯6小时后开始以90L/h的速度加入无水甲苯约900L。（6）反应结束，降温至30℃以下离心，将所得固体在105℃下烘干，得双乙酰阿昔洛韦744.0kg，收率为94.3%，HPLC检测含量为99.2%。实施例2：一种双乙酰阿昔洛韦的生产方法，包括以下步骤：（1）在反应釜中加入无水甲苯2400L，双乙酰鸟嘌呤600kg、对甲苯磺酸15kg，升温回流。（2）保持温度在108℃，加入2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯720L，控制1小时加完。（3）保温回流约1小时。（4）保持回流反应，在17小时内缓慢常压整出甲苯，甲苯蒸出速度为90L/h，共蒸出甲苯1530L。（5）蒸出甲苯6小时后开始以90L/h的速度加入无水甲苯约945L。（6）反应结束，降温至30℃以下离心，将所得固体在105℃下烘干，得双乙酰阿昔洛韦738.5kg，收率为93.6%，HPLC检测含量为99.3%。实施例3：一种双乙酰阿昔洛韦的生产方法，包括以下步骤：（1）在反应釜中加入无水甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双乙酰阿昔洛韦的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：/n（1）在反应釜中加入无水甲苯，双乙酰鸟嘌呤、对甲苯磺酸，升温回流；/n所述双乙酰鸟嘌呤与无水甲苯的质量体积比为1：4-5 kg/L; 所述双乙酰鸟嘌呤与对甲苯磺酸的质量比为1:0.02-0.03；/n（2）保持温度在103-115℃，加入2- 氧杂 -1,4-丁二醇二乙酯，控制50-75min加完；/n所述双乙酰鸟嘌呤、2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯的质量体积比为1:1.05-1.3kg/L;/n（3）保温回流50-75min；/n（4）保持回流反应，在16-18小时内缓慢常压蒸出甲苯；/n（5）蒸出甲苯5-7小时后加入无水甲苯；/n（6）反应结束，降温至30℃以下离心，将所得固体烘干，得双乙酰阿昔洛韦。/n

【技术特征摘要】
1.一种双乙酰阿昔洛韦的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在反应釜中加入无水甲苯，双乙酰鸟嘌呤、对甲苯磺酸，升温回流；
所述双乙酰鸟嘌呤与无水甲苯的质量体积比为1：4-5kg/L;所述双乙酰鸟嘌呤与对甲苯磺酸的质量比为1:0.02-0.03；
（2）保持温度在103-115℃，加入2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，控制50-75min加完；
所述双乙酰鸟嘌呤、2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯的质量体积比为1:1.05-1.3kg/L;
（3）保温回流50-75min；
（4）保持回流反应，在16-18小时内缓慢常压蒸出甲苯；
（5）蒸出甲苯5-7小时后加入无水甲苯；
（6）反应结束，降温至30℃以下离心，将所得固体烘干，得双乙酰阿昔洛韦。


2.根据权利要求1所述的双乙酰阿昔洛韦的生产方法，其特征在于，所述双乙酰鸟嘌呤与无水甲苯的质量体积比为1：4.5kg...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨明高，邓支华，方耀，晏浩哲，潘云渠，喻莎莎，童武，宋伟，李晓晖，王训，邓洋，周拥军，徐诚，黄佐，程思远，周敏，
申请(专利权)人：湖北省宏源药业科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42