具有抗精神病作用药物化合物的不对称合成方法技术

本发明专利技术属药物合成技术领域，涉及一种具有抗精神病作用药物的新制备方法。具体涉及具有抗精神病作用药物化合物的不对称合成方法，本方法按不同的合成路线分别制备如下通式化合物中的四个异构体如12SS或12SR和12RS或12RR；本方法制得的不同立体异构体将对不同亚型的选择性以及对ɑ2C‑AR的抑制、激动或拮抗等作用产生意想不到的影响。

Asymmetric synthesis of antipsychotic drugs

【技术实现步骤摘要】
具有抗精神病作用药物化合物的不对称合成方法
本专利技术属药物合成
，具体涉及涉及一种具有抗精神病作用药物的新制备方法。具体涉及具有抗精神病作用药物化合物ORM10921的不对称合成方法
技术介绍
据文献报道，精神分裂症(schizophrenia)是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的严重的精神疾患，调查研究显示，该精神疾患为严重影响人类健康的疾病，在人群中的发病率约为l％，由此病引起的直接或问接经济损失每年200～300亿美元。临床研究显示，精神分裂症具有幻觉、妄想、思维及行为障碍等阳性症状和感情淡漠、思维贫乏及意志减退等阴性症状。目前临床应用的抗精神病药物在发挥治疗作用的同时，也常发生如锥体外系副反应(EPS)、体质量增加、心电图改变(如QTr延长)、高血糖、高血脂症等不良反应。各类抗精神病药物由于结构不同，其作用机制也不同，其中，以氯丙嗪等为代表的经典抗精神病药物作用于中枢多巴胺D2受体，可减少前脑部位多巴胺的传递，其疗效确切，但存在严重锥体外系副反应(EPS)；而以氯氮平等为代表的非经典抗精神病药物，主要是通过拮抗5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)受体及调节谷氨酸受体等发挥作用，不仅对精神分裂症的阳性症状有效，而且还能改善精神分裂症的阴性症状和认知障碍，并且有较少的锥体外系不良反应和催乳素水平升高的药物，但非典型抗精神病药常引起如头晕、嗜睡、失眠、癫痫等的中枢神经系统不良反应、血糖血脂升高以及粒细胞缺乏症等；因此，开发具有新型作用机制的治疗精神病的药物已成为本领域研究的热点之一。近年来人们对ɑ肾上腺素受体(ɑ-AR)的认识逐步加深，发现ɑ-AR分为ɑ1-AR和ɑ2-AR两种类型，其中ɑ2-AR又存在三种亚型，即ɑ2A-AR，ɑ2B-AR和ɑ2C-AR，这三种亚型具有截然不同的组织分布和生理功能，如ɑ2C-AR只集中在中枢神经系统，在中枢神经系统支配的特定行为和生理反应起作用。近年来，有大量的文献报道ɑ2C-AR拮抗剂可能在治疗精神分裂症方面具有潜在的用途，如OrionCorporation发现ORM10921是一个强效、高选择性的ɑ2C-AR拮抗剂，并在动物模型中得到了验证(Basic&ClinicalPharmacology&Toxicology,2013,113,239–249)，因此，ORM10921是一个有开发前景的抗精神病药物。ORM10921的分子结构如下所示：它是一个由苯并呋喃稠合了一个喹啉环的四环结构，存在两个手性中心，其中一个是全碳季碳手性中心，共四个立体异构体。虽然文献已报道了ORM10921的相对构型，即上式所示的手性碳上的H与季碳中心的甲氧基甲基处于同面，但绝对构型上尚不清楚(|Org.ProcessRes.Dev.2011,15,666–672)。尤其是，ɑ2-AR存在三种不同亚型，因此不同立体异构体可能对不同亚型的选择性以及对ɑ2C-AR的抑制、激动或拮抗等作用会产生意想不到的影响,同时，目前尚未见有关于ORM10921不对称合成方法的报道。基于现有技术的现状，本申请的专利技术人拟提供一种可以制备ORM10921的不同异构体的新方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于基于现有技术的现状，提供一种制备ORM10921的不同异构体的新方法。具体涉及化合物ORM10921的不对称合成方法。具体的，本专利技术提供了通式(I)表示的化合物的制备方法：其中：通式(I)存在两个手性中心，分别在通式(I)的1-和13-位，其立体构型立体构型可以是R或S-构型，共有四个立体异构体，如12SS或12SR和12RS或12RR；本专利技术中，通式(I)所述化合物的制备方法按照如下合成路线进行，制备通式化合物中的两个异构体，如12SS或12SR：其中：P选自H、Bn、PMB、TMS、TBS、TBDPS、TES、4-MeO-C6H4O；XN选自如下所示的具有不同立体构型的手性辅基：R2选自Me、i-Pr、Bn、MeSCH2、MeOCH2、Et(Me)CH；X选自Cl、Br、I、OTs、OMs、OTf；本专利技术涉及通式(I)所述化合物的制备方法还按照如下合成路线进行，制备通式化合物中的另外两个异构体，如12RS或12RR：其中在上文所述中，涉及了有关官能团、化学试剂或溶剂代号，参照国际通用命名规则或通用习惯，有关官能团、化学试剂或溶剂代号定义如下：Ac：Acetyl；(R)-BINAL-H:2,2'-dihydroxy-1,1'-binaphthyllithiumaluminumhydrideBoc：tert-Butoxycarbonyl；Crabtree:(SP-4)tris(cyclohexyl)phosphane[(1-2-η:5-6-η)-cycloocta-1,5-diene]pyridineiridiumhexafluoridophosphate,[C8H12IrP(C6H11)3C5H5N]PF6DIBALH：Diisobutylaluminiumhydride；DCE：Dichloromethane；DCM：Dichloromethane；DIPEA：Diisopropylethyamine；DME：1,2-Ethanedioldimethylether；DMAP：4-Dimethylaminopyridine；DMF：N,N-Dimethylformamide；DMP：Dess-Martinperiodinane；DMSO：Dimethylsulfoxide；DPPA：Diphenylphosphonicazide；DMPU：1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone；EA：EthylAcetate；EDCI：Dimethylaminopropyl-N’-enthylcarbodiimidehydrochloride；LDA：Lithiumdiisopropylamide；L-selectride：LiBH2(s-Bu)2MeCN：Acetonitrile；NaHMDS：Sodiumbis(trimethylsilyl)amide；PE:PetroleumetherPMB:4-MeO-C6H4-CH2Py：Pridine；Red-Al:Sodiumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydride(R)-TsDPEN-RuII:Chloro{[(1R,2R)-(-)-2-amino-1,2-diphenylethyl](4-toluenesulfonyl)amido}(mesitylene)ruthe本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)的化合物的制备方法，其特征在于，其包括：分别制备通式化合物中的两个异构体如12SS或12SR和两个异构体如12RS或12RR；/n

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物的制备方法，其特征在于，其包括：分别制备通式化合物中的两个异构体如12SS或12SR和两个异构体如12RS或12RR；



其中：
通式(I)存在两个手性中心，分别在通式(I)的1-和13-位，其立体构型立体构型是R或S-构型，有如12SS或12SR，12RS或12RR四个立体异构体。


2.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，按如下合成路线制备所述的异构体12SS或12SR：



其中：
P选自H、Bn、PMB、TMS、TBS、TBDPS、TES、4-MeO-C6H4O；
XN选自如下所示的具有不同立体构型的手性辅基：




R2选自Me、i-Pr、Bn、MeSCH2、MeOCH2、Et(Me)CH；
X选自Cl、Br、I、OTs、OMs、OTf；
或，
按如下合成路线制备异构体12RS或12RR：





3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备异构体12RS或12RR的方法中包括步骤：
第一步：羧酸化合物4与手性辅基发生缩合，制备含手性辅基的化合物6，所述的反应是羧酸化合物4先与二氯亚砜或特戊酰氯发生反应，生成酰氯或酸酐，相应的手性辅剂在合适溶剂中，经碱的预处理后，与酰氯发生反应，生成化合物6；所述的碱选自n-BuLi、LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、Et3N/LiCl；所述的溶剂选自Et2O、THF、1,4-dioxane、MeOCH2CH2OMe、DMF、甲苯；
第二步：化合物6在合适溶剂和温度下，经碱的预处理后，与MeOCH2Cl发生反应，生成化合物7S；所述的碱选自n-BuLi、LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS；所述的溶剂选自Et2O、THF、1,4-dioxane、MeOCH2CH2OMe；所述的温度是指-78至50℃；
第三步：化合物7S在合适溶剂中，经催化还原反应，生成化合物8S；所述的催化还原反应是指Pd/C催化下，用氢气、甲酸、甲酸钠、甲酸铵或水和肼还原；
第四步：化合物8S的羟基在合适溶剂中，转变成离去基团X，生成化合物9S；
第五步：化合物9S在合适溶剂和温度下，与2-(3-苯并呋喃基)乙胺反应生成化合物10S；所述的溶剂选自Et2O、THF、1,4-dioxane、MeOCH2CH2OMe、DMF、甲苯；所述的温度是指-78至110℃；
第六步：化合物10S在合适温度下，与氯化剂反应，生成化合物11R；所述的氯化剂选自POCl3、SOCl2、SO2Cl2或(COCl)2/DMF，所述的温度选自0-110℃；生成的氯离子盐经LiClO4或AgOTf处理获得相应阴离子亚胺盐；随后化合物11R在合适溶剂和温度下，经还原剂还原，生成化合物12RS或12RR，或者二者的混合物，经柱色谱分离纯化，制备光学纯的12RS或12RR；
所述的还原剂选自NaBH4、Zn(BH4)2、LiBHEt3、L-selectride、Catecholborane、BH3·SMe2、BH3·SMe2/(R)-Me-CBS、BH3·SMe2/(S)-Me-CBS、Et3S...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷新胜，麻巧宁，林国强，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31