靶向TRPV1的含月桂烯和大麻素的组合物制造技术

本文提供了用于靶向TRPV1受体的药物组合物，其包含月桂烯，任选地与大麻素和其他萜烯混合，通常基本上不含THC和THCA。还提供了使用该药物组合物使TRPV1受体脱敏以治疗疼痛、心血管疾病诸如心脏肥厚、膀胱过度活动症和慢性咳嗽的方法。

Composition containing laurene and cannabinoid targeting TRPV1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向TRPV1的含月桂烯和大麻素的组合物相关申请的交叉引用本申请要求2017年5月22日提交的美国临时申请号62/509,546的权益，出于所有目的，该临时申请的全部公开内容通过引用整体结合于此。1.
技术介绍
瞬时受体超家族(TRP)的通道，诸如TRPV1、TRPM8和TRPA1，是将钙和钠传导到哺乳动物的多种细胞类型中的非选择性阳离子通道。它们存在于感觉神经元上，由于它们在分子水平上对为拟痛药(nociomimetic)的植物次生代谢产物(例如辣椒素)以及对刺激性和模拟性灼热或凉爽感的化合物(例如大蒜素、肉桂醛、薄荷醇)的响应能力，最初被鉴定为在伤害感受中起作用。由于其在伤害感受中的作用，TRP通道已被鉴定为治疗疼痛紊乱的靶标。TRP通道的拮抗和激动均已用于疼痛控制。例如，TRPV1拮抗剂在急性镇痛方面具有实用性。对于慢性疼痛控制，通常使用TRPV1激动剂。后一策略利用了持续的TRPV1受体激动导致细胞表面脱敏(受体内化、降解和再循环)这一事实。TRPV1的长时间激动还导致含TRPV1的感觉神经元的钙和钠阳离子超负荷，从而导致细胞死亡。在实践中，使用TRPV1激动剂来实现脱敏涉及随着时间向患处反复局部施用高水平的众所周知的TRPV1激动剂辣椒素。这种治疗方法具有功效和低成本的优点。但是，它也有缺点。第一，高亲和性和高特异性TRPV1激动剂仅靶向含TRPV1的伤害感受器，而疼痛中涉及的其他感觉神经元和TRP通道则未受影响。第二，使用高亲和性和高特异性的TRPV1激动剂(诸如辣椒素)会在初期治疗期间(脱敏之前的时段)引起高水平的不适感。正是出于这个原因，因该疗法对敏感区域(诸如胃粘膜和生殖道粘膜)的治疗具有高度刺激性，目前无法使用TRPV1介导的脱敏来解决疱疹后疼痛。第三，辣椒素介导的脱敏治疗限于局部使用；这种疗法不能解决内脏痛、头痛和某些肌肉骨骼疼痛紊乱。因此，需要亲和性低于辣椒素的治疗性TRPV1配体，诸如TRPV1激动剂。这种较低亲和性的配体应在脱敏期间减轻疼痛，从而可以局部治疗敏感的身体部位。需要TRPV1配体具有更宽的靶标特异性、能够靶向多种类型的带有TRP的伤害感受器，从而提高组织脱敏度。除局部应用外，还需要适合全身施用的TRPV1配体。这样的新药物还可用于治疗与TRPV1相关的除了疼痛之外的各种疾病。尽管TRP通道最初显示出与疼痛和伤害感受有关，但现在已知它们还具有多种其他生理作用，这表明它们可以成为治疗其他疾病的靶标。例如，TRP通道已被确定为治疗心血管疾病的靶标；在小鼠模型中，TRPV1的靶向药理抑制作用已显示显著减少心脏肥厚。参见美国专利No.9,084,786。因此，预期通过用TRPV1激动剂使受体脱敏而长期下调TRPV1水平会类似地保护并潜在地挽救心脏肥厚及其相关症状和结果(心脏重塑、心脏纤维化、凋亡、高血压或心力衰竭)。然而，目前尚不存在适用于全身施用和适用于在内脏器官中长期下调TRPV1的TRPV1激动剂，因此需要以与上述慢性疼痛方法类似的方式开发此类方法。因此，需要寻找充当TRPV1拮抗剂和TRPV1激动剂的新化合物。这样的新化合物将提供新颖且更有效的治疗与TRPV1通道相关的各种疾病的方法，所述疾病包括疼痛紊乱和心血管疾病。2.
技术实现思路
大麻(Cannabis)已经被使用了数千年以提供镇痛并治疗各种类型的疼痛。如以下实验实施例中更全面地描述的那样，使用根据已知的医用大麻化学特征建模的萜烯和大麻素的复杂混合物，我们现已证明大麻至少部分通过TRPV1受体发挥其抗伤害感受的作用。我们进一步证明，月桂烯对观察到的TRPV1激动有显著贡献，并且像辣椒素一样，长时间暴露后会引起TRPV1脱敏。我们还已经证明，存在于复杂混合物中的其他萜烯和大麻素，包括那些本身没有表现出显著的TRPV1激动剂活性的萜烯和大麻素，组合起来用来提高月桂烯的功效。我们已经证明，大麻样的“随行”(Cannabis-like‘entourage’)起作用，至少部分地，阻止了多药耐药蛋白介导的生物活性配体月桂烯的输出。最后，为了评估月桂烯的更广泛的治疗潜力，我们使用称为GB科学网络药理平台(“NPP”)的专有计算机技术预测方法，生成了月桂烯的靶标分析和疾病预测网络。除TRPV1外，网络中还存在多个TRP通道，这表明月桂烯的功效可能会超出TRPV1的范围，延伸至其他伤害感受神经元，其中主要的疼痛传导通道是不同的TRP受体。因此，第一方面，提供了药物组合物。该药物组合物包含月桂烯和药学上可接受的载体或稀释剂。该组合物任选地包含至少一种大麻素和/或除月桂烯之外的至少一种萜烯。该组合物包含不超过20种不同种类的大麻素和萜烯化合物，并且基本上不含THC。在一些实施方案中，该组合物包含不超过15种的大麻素和萜烯化合物，不超过10种的大麻素和萜烯化合物，或不超过5种的大麻素和萜烯化合物。在一些实施方案中，月桂烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少10％(w/w)，大麻素和萜烯的总含量的至少20％(w/w)，或大麻素和萜烯总含量的至少25％(w/w)。在某些实施方案中，月桂烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少50％(w/w)、75％(w/w)或至少90％(w/w)。在一些实施方案中，药物组合物包含橙花叔醇。在这些实施方案的某些中，橙花叔醇的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少2％(w/w)，大麻素和萜烯的总含量的至少2.5％(w/w)，或甚至为大麻素和萜烯的总含量的至少5％(w/w)、7.5％(w/w)或10％(w/w)。在一些实施方案中，药物组合物包含大麻萜酚酸(cannabigerolicacid，CBGA)。在某些实施方案中，CBGA的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少10％(w/w)。在特定的实施方案中，CBGA的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少15％(w/w)、20％(w/w)或25％(w/w)。在一些实施方案中，药物组合物包含大麻二酚(CBD)。在某些实施方案中，CBD的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少2.5％(w/w)。在特定的实施方案中，CBD的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少5％(w/w)、7.5％(w/w)或10％(w/w)。在一些实施方案中，药物组合物包含次大麻二酚(cannabidivarin，CBDV)。在某些实施方案中，CBDV的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少5％(w/w)。在特定的实施方案中，CBDV的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少7.5％(w/w)或10％(w/w)。在一些实施方案中，药物组合物包含大麻色原烯(cannabichromene)。在某些实施方案中，大麻色原烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少1％(w/w)、1.5％(w/w)、2％(w/w)或2.5％(w/w)。在一些实施方案中，药物组合物包含大麻二酚酸(cannabidiolicacid，CBDA)。在各种实施方案中，CBDA的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少2.5％(w/w)。在某些实施方案中，CBDA的存在量为大本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含：/n月桂烯；/n任选地，至少一种大麻素和/或除月桂烯以外的萜烯；和/n药学上可接受的载体或稀释剂，/n其中所述组合物包含不超过20种不同种类的大麻素和萜烯化合物，并且基本上不含THC。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170522 US 62/509,5461.一种药物组合物，其包含：
月桂烯；
任选地，至少一种大麻素和/或除月桂烯以外的萜烯；和
药学上可接受的载体或稀释剂，
其中所述组合物包含不超过20种不同种类的大麻素和萜烯化合物，并且基本上不含THC。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过15种大麻素和萜烯化合物。


3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过10种大麻素和萜烯化合物。


4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过5种大麻素和萜烯化合物。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中月桂烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少10％(w/w)。


6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中月桂烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少20％(w/w)。


7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中月桂烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少25％(w/w)。


8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中月桂烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少50％(w/w)。


9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中月桂烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少75％(w/w)。


10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中月桂烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少90％(w/w)。


11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含橙花叔醇。


12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中橙花叔醇的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少2％(w/w)。


13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中橙花叔醇的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少2.5％(w/w)。


14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中橙花叔醇的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少5％(w/w)。


15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中橙花叔醇的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少7.5％(w/w)。


16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中橙花叔醇的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少10％(w/w)。


17.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含大麻萜酚酸(CBGA)。


18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中CBGA的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少10％(w/w)。


19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中CBGA的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少15％(w/w)。


20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中CBGA的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少20％(w/w)。


21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中CBGA的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少25％(w/w)。


22.根据权利要求1-21中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含大麻二酚(CBD)。


23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中CBD的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少2.5％(w/w)。


24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中CBD的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少5％(w/w)。


25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中CBD的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少7.5％(w/w)。


26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中CBD的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少10％(w/w)。


27.根据权利要求1-26中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含次大麻二酚(CBDV)。


28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中CBDV的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少5％(w/w)。


29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中CBDV的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少7.5％(w/w)。


30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中CBDV的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少10％(w/w)。


31.根据权利要求1-30中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含大麻色原烯。


32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中大麻色原烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少1％(w/w)。


33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中大麻色原烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少1.5％(w/w)。


34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中大麻色原烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少2％(w/w)。


35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中大麻色原烯的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少2.5％(w/w)。


36.根据权利要求1-35中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含大麻二酚酸(CBDA)。


37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中CBDA的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少2.5％(w/w)。


38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中CBDA的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少5％(w/w)。


39.根据权利要求38所述的药物组合物，其中CBDA的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少7.5％(w/w)。


40.根据权利要求1-39中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含大麻萜酚(CBG)。


41.根据权利要求40所述的药物组合物，其中CBG的存在量为大麻素和萜烯的总含量的至少2.5％(w/w)。


42.根据权利要求41所述的药物组合物，其中CBG的...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·斯马尔霍华德，H·特纳，
申请(专利权)人：GBS全球生物制药公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA