用于治疗肥大细胞相关的或嗜碱性粒细胞介导的炎性疾病的含大麻素复杂混合物制造技术

本文提供了适合用作活性药物成分的含大麻素复杂混合物。该复杂混合物由主要大麻素，大麻二酚；第一次要大麻素，其为大麻萜酚；至少一种第一选定萜烯；和任选的第二次要大麻素组成。还提供了制备该复杂混合物的方法，包含该复杂混合物的药物组合物，以及使用该药物组合物治疗肥大细胞相关免疫疾病的方法，所述肥大细胞相关免疫疾病包括过敏和特应症(过敏性哮喘，湿疹，鼻炎)、肥大细胞活化综合征(MCAS)、物理性和化学性荨麻疹、特发性荨麻疹、克罗恩病、炎性肠病、皮炎和接触性皮炎、关节炎和类风湿性关节炎、犬肥大细胞增多症、以及牛，猪中的过敏和炎症等。本发明专利技术的方法还涉及各种嗜碱性粒细胞介导的免疫疾病的治疗。

A complex mixture of cannabinoids used in the treatment of mast cell-related or basophil mediated inflammatory diseases

A complex mixture containing cannabinoid suitable for use as an active pharmaceutical ingredient is provided. The complex mixture consists of a major cannabinoid, cannabinoids; a first secondary cannabinoid, which is cannabinoids; at least one first selected terpene; and an optional second secondary cannabinoid. A method for preparing the complex mixture, a pharmaceutical composition comprising the complex mixture, and a method for treating mast cell-related immune diseases including allergy and atopy (allergic asthma, wet rash, rhinitis), mast cell activation syndrome (MCAS), physical and chemical urticaria, idiopathic Urticaria, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, dermatitis and contact dermatitis, arthritis and rheumatoid arthritis, canine mastocytosis, and allergies and inflammation in cattle and pigs. The method of the invention also relates to the treatment of various basophil mediated immune diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肥大细胞相关的或嗜碱性粒细胞介导的炎性疾病的含大麻素复杂混合物1.相关申请的交叉引用本申请要求享有2017年2月1日提交的美国临时申请No.62/453，161的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。2.
技术介绍
炎症反应可以在生理学和病理生理学上是有益的，因为炎症反应是伤口愈合、病毒或细菌感染的消退和恢复所必需的。然而，过度炎症反应是有害的，因为它们涉及过敏反应或类过敏反应、过敏性或特发性炎症。肥大细胞是起始和维持炎症的核心。肥大细胞策略性地位于体内：它们靠近与外部环境(例如气道、胃肠道、子宫、皮肤)接触的组织中的血管、神经和淋巴管。响应于各种刺激(包括对先天性免疫和获得性免疫、CNS衍生物和物理应激源的挑战)，肥大细胞通过三组偶联事件引发炎症部位形成：(1)释放预先形成的含有诸如组胺的促炎性介质的细胞质颗粒(“脱粒”)，(2)从头生物合成生物活性脂质介质(例如白三烯和前列腺素)，以及(3)从头转录激活一系列细胞因子、趋化因子和生长因子的基因。肥大细胞活化导致炎症部位的形成，典型特征为红肿(由于血管扩张引起的变红)、肿瘤(由于水肿引起的肿胀)、发热(由浸润的白细胞的强烈代谢活动和血流量增加导致的热量)、疼痛(由介质对局部感觉神经末梢的影响引起的疼痛)以及组织重塑/修复事件，包括血管生成，纤维组织增生和上皮增殖，这些事件由脱粒过程中分泌的基质活性蛋白酶引发。嗜碱性粒细胞是另一种类型的粒细胞，具有与肥大细胞相似的功能和特征。嗜碱性粒细胞也是免疫反应中的炎症反应的原因。当被活化时，它们脱粒以释放组胺、蛋白多糖如肝素和软骨素、蛋白酶如弹性蛋白酶和溶血磷脂酶。它们还分泌脂质介质，如白三烯和各种细胞因子。肥大细胞和嗜碱性粒细胞共享许多共同的活化途径，信号传导机制和功能输出。肥大细胞和嗜碱性粒细胞在炎症中所起的关键作用、与这些细胞相关的大量炎性疾病以及已经被证明引发肥大细胞或嗜碱性粒细胞反应的广泛刺激物，使得已经将这些免疫细胞确立为开发新的抗炎疗法过程中的优先战略靶标。特别是，同时抑制肥大细胞(或嗜碱性粒细胞)反应的多项手段(arms)(上面列举为(1)，(2)，(3))或抑制起始该反应的所有手段所共用的信号传导通路的策略可能优于目前可用的抗组胺剂(其使生物活性脂质和细胞因子合成途径保持完整)、NSAID(其靶向白三烯和前列腺素的合成酶)或仅靶向细胞因子途径的单克隆抗体疗法/受体阻断剂。这种对多个途径的平行靶向可能需要专业设计的化合物的组合混合物，所述组合混合物目前是没有的或没有经实验证明在对照试验中是有效的。来自许多文化的传统医学表明植物是可用于治疗多种人类病症(包括炎症)的复杂化学混合物的可能来源。例如，已经提出在大麻(CannabissativaL.)中发现的化合物参与调节免疫应答。由神经、上皮和免疫组织分泌的一系列内源性大麻素(内源性-大麻素)调节包括免疫的广泛的生理过程，并且在各种免疫系统细胞(包括肥大细胞)上存在这些内源性大麻素的代谢型和离子型受体。类似地，已经提出一些萜烯具有抗炎潜力，并且它们靶向的信号传导途径存在于诸如肥大细胞的免疫细胞中。然而，植物衍生药的安全性、功效和一致性尚未接近大范围治疗应用的传统药物标准。因此，为了开发有效的抗炎治疗剂，需要明确定义的大麻素和萜烯的组合物，其选择性地发挥抗炎作用，尤其是对肥大细胞和嗜碱性粒细胞。3.
技术实现思路
本专利技术提供了适合用作活性药物成分的新型的含大麻素的复杂混合物，制备该复杂混合物的方法，以及包含该复杂混合物的药物组合物。本专利技术还涉及它们用于治疗和预防哺乳动物中的慢性和急性炎性疾病的方法，所述慢性和急性炎性疾病包括肥大细胞或嗜碱性粒细胞介导的炎性疾病。本专利技术的含大麻素的复杂混合物是包含从大麻属(Cannabisspp.)中鉴定出来的多种化合物的混合物，所述化合物大致分为三类：(a)主要大麻素，其在植物中高度丰富，(b)次要大麻素，和(c)萜烯。在不同大麻品种、培育品种、时间、栽培方法和环境条件下，植物中这些化合物的浓度差异很大。虽然已经广泛研究了主要大麻素，但是对次要大麻素和萜烯的研究较少，并且尚未充分研究跨越这些类别的定制混合物的医学潜力。此外，植物来源的混合物的复杂性包括可能对给定的靶信号传导途径加和、协同或相反地起作用的化合物。后者意味着从植物转化至临床并不简单，并强调需要解构、优化和重构具有治疗上所需的组成的混合物。本专利技术提供了通过解构、优化和重构过程鉴定治疗上所需的组合物的方法，以及由所述方法鉴定的组合物。本文公开的含大麻素的复杂混合物提供了通过抑制肥大细胞脱粒和生物活性脂质释放治疗和预防涉及过度炎症反应的各种疾病的新方法(图1)。这些方法可有效治疗和预防涉及肥大细胞的各种炎性疾病。此类炎性病症包括但不限于过敏和特应症(过敏性哮喘、湿疹、鼻炎)，肥大细胞活化综合征(MCAS)，物理性和化学性荨麻疹，特发性荨麻疹，克罗恩病，炎性肠病，皮炎和接触性皮炎，关节炎和类风湿性关节炎，对刺痛(sting)或其他过敏性或类过敏性刺激的皮肤、组织或全身反应，犬肥大细胞增多症，牛、猪中的过敏和炎症等。预期本专利技术的新型组合物和方法替代或补充如下所述仍不完美的本领域可用的其他抗炎方法：首先，共靶向肥大细胞活化过程的至少两项手段相较于如上所述的现有方法有所改善。其次，现有的使用皮质类固醇的慢性抗炎方法有副作用和脱敏现象，靶向TNFα等的单克隆抗体疗法具有相当大的副作用属性并且是昂贵的。相比之下，轶事证据和来自人群中大量大麻当前使用者(药物和娱乐使用)的患者报告结果表明(1)低副作用特征和(2)长期疗效而没有显著的脱敏现象。再次，在阻断脱粒的过程中，本文描述的混合物的作用对包含在肥大细胞颗粒内的除组胺之外的介质具有辅助作用。这些介质包括但不限于血清素、组织活性肽、颗粒蛋白和肥大细胞蛋白酶(“MCPT”)大家族，例如在血管舒张和组织重塑中高度活跃的糜酶和类胰蛋白酶。预期本专利技术的新型组合物和方法替代或补充如下所述仍不完美的本领域可用的基于大麻的药物的当前使用方式：首先，该方法“针对(homein)”用于抗炎治疗的大麻素/萜烯的理想组合物，其随后可以在定制合成组合物或在判断/评定某些天然存在的大麻品种/培养品种在治疗应用中的优点时出现，这是相对于当前处方或主要基于轶事证据的品种选择方法的改进。其次，该方法提供了合成组合物的设计，该合成组合物可以一致地且以无污染的方式制造，这是对医用大麻生产过程的当前状态的改进，在所述当前状态中，因为生长条件的差异、植物间遗传/表观遗传和代谢差异以及提取方法差异而不能够确保批次间的一致性，并且微生物和化学污染一直是个问题。再次，本文提出的定制混合物不含或基本上不含主要的精神活性大麻素，δ-9四氢大麻酚(THC)。因此，与通常可用的医用大麻相比，这些混合物具有降低的监管负担和伦理负担。因此，本专利技术对于治疗和预防各种炎性疾病具有重要价值。本专利技术的一个方面涉及药物活性成分，其包含大麻二酚(CBD)，作为第一次要大麻素的大麻萜本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物活性成分，其包括：/n大麻二酚(CBD)；/n第一次要大麻素，其中所述第一大麻素是大麻萜酚(CBG)；/n至少一种第一选定萜烯；和/n任选地，至少一种第二次要大麻素。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170201 US 62/453,1611.一种药物活性成分，其包括：
大麻二酚(CBD)；
第一次要大麻素，其中所述第一大麻素是大麻萜酚(CBG)；
至少一种第一选定萜烯；和
任选地，至少一种第二次要大麻素。


2.根据权利要求1所述的活性成分，其中所述成分包含第二次要大麻素。


3.根据权利要求2所述的活性成分，其中所述第二次要大麻素是大麻环萜酚(CBC)。


4.根据权利要求2所述的活性成分，其中所述第二次要大麻素是次大麻二酚(CBV)。


5.根据权利要求2所述的活性成分，其中所述活性成分还包含第三次要大麻素。


6.根据权利要求5所述的活性成分，其中所述第二次要大麻素和第三次要大麻素是大麻环萜酚(CBC)和次大麻二酚(CBV)。


7.根据前述权利要求中任一项所述的活性成分，其中所述第一选定萜烯是柠檬烯。


8.根据前述权利要求中任一项所述的活性成分，其中所述第一选定萜烯是芳樟醇。


9.根据前述权利要求中任一项所述的活性成分，其中所述活性成分还包括第二选定萜烯。


10.根据权利要求9所述的活性成分，其中所述第二选定萜烯是柠檬烯。


11.根据权利要求9所述的活性成分，其中所述第二选定萜烯是芳樟醇。


12.根据权利要求9所述的活性成分，其中所述第一选定萜烯和第二选定萜烯是柠檬烯和芳樟醇。


13.根据前述权利要求中任一项所述的活性成分，其中所述活性成分包括柠檬烯、芳樟醇、橙花叔醇、蒎烯和植醇。


14.根据前述权利要求中任一项所述的活性成分，其中所述活性成分基本上不含δ-9THC。


15.根据前述权利要求中任一项所述的活性成分，其中大麻二酚(CBD)、次要大麻素和选定萜烯共同构成活性成分重量的至少75％。


16.根据权利要求15所述的活性成分，其中大麻二酚(CBD)、次要大麻素和选定萜烯共同构成活性成分重量的至少80％。


17.根据权利要求16所述的活性成分，其中大麻二酚(CBD)、次要大麻素和选定萜烯共同构成活性成分重量的至少85％。


18.根据权利要求17所述的活性成分，其中大麻二酚(CBD)、次要大麻素和选定萜烯共同构成活性成分重量的至少90％。


19.根据权利要求18所述的活性成分，其中大麻二酚(CBD)、次要大麻素和选定萜烯共同构成活性成分重量的至少95％。


20.根据权利要求15-19中任一项所述的活性成分，其中所述活性成分中除大麻二酚(CBD)、次要大麻素和选定萜烯外的所有化合物均可从大麻(Cannabissativa)中提取。


21.根据前述权利要求中任一项所述的活性成分，其中
大麻二酚(CBD)构成活性成分重量的7-25％；
次要大麻素共同构成活性成分重量的15-65％；并且
选定萜烯共同构成活性成分重量的13-65％。


22.根据权利要求21所述的活性成分，其中
大麻二酚(CBD)构成活性成分重量的15-25％；
次要大麻素共同构成活性成分重量的15-65％；并且
选定萜烯共同构成活性成分重量的18-65％。


23.一种制备药物活性成分的方法，其包括以任何顺序混合以下的步骤：
大麻二酚(CBD)；
第一次要大麻素，其中所述第一大麻素是大麻萜酚(CBG)；
至少一种第一选定萜烯；和
任选地，第二次要大麻素。


24.根据权利要求23所述的方法，其中将大麻二酚(CBD)、第一次要大麻素，第一选定萜烯和任选的第二次要大麻素中的至少一种加入到大麻提取物中。


25.根据权利要求24所述的方法，还包括测量大麻提取物中大麻二酚(CBD)、第一次要大麻素和第一选定萜烯的浓度的在先步骤。


26.根据权利要求23-25中任一项所述的方法，其中加入大麻二酚(CBD)、第一次要大麻素和第一选定萜烯中的至少一种以达到所述活性成分中的预定浓度。


27.根据权利要求24-26中任一项所述的方法，还包括制备大麻提取物的在先步骤。


28.根据权利要求27所述的方法，其中所述大麻提取物是从大麻品种制备的，所述大麻品种被选择为最接近所述活性成分的预定组成。


29.根据权利要求1-22中任一项所述的活性成分，其通过权利要求23-28中任一项所述的方法产生。


30.一种药物组合物，其包含权利要求1-22和29中任一项所述的活性成分和药学上可接受的载体或稀释剂。


31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述组合物是油。


32.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述组合物是乳液。


33.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述组合物是凝胶。


34.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述组合物是气溶胶。


35.根据权利要求30-34中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于通过吸入施用。


36.根据权利要求30-34中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于通过蒸发器施用。


37.根据权利要求30-34中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于通过喷雾器施用。


38.根据权利要求30-34中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于通过气雾器施用。


39.根据权利要求30-34中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于口服施用，口腔施用或舌下施用。


40.根据权利要求30-34中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于静脉内，肌内或皮下施用。


41.根据权利要求30-34中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于鞘内或脑室内施用。


42.根据权利要求30-34中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于局部施用。


43.根据权利要求30-42中任一项所述的药物组合物，其中活性成分以至少0.01mg/ml的浓度存在于所述药物组合物中。


44.根据权利要求43所述的药物组合物，其中所述活性成分以至少0.1mg/ml的浓度存在于所述药物组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·斯马尔霍华德，H·特纳，
申请(专利权)人：GBS全球生物制药公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA