一种制备多层聚合物微针的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备多层聚合物微针的方法，属于微针透皮释药领域。先用微热压印工艺制备不可溶硬质基底微针，再通过多次喷淋方式将药物溶液干燥在微针针体表面，实现多层药物结构。并在外层包覆透明质酸钠，得到一种具有基底层、药物层和快速释放层的聚合物微针。与现有微针相比，本发明专利技术提供的微针在针长一定范围内可多层叠加，增加了可载药物的种类。同时，还通过利用微热压印工艺制备不溶性基底微针，工艺操作简单，微加工精度高，大大地缩短了制备周期。并且通过对外层透明质酸钠厚度的改变，达到控制药物溶出速度的目的。

A method of preparing multilayer polymer microneedles

【技术实现步骤摘要】
一种制备多层聚合物微针的方法
本专利技术涉及一种医疗用微针给药系统，尤其涉及一种制备多层聚合物微针的方法。
技术介绍
微针是一种较新的透皮给药剂型，一般由一组25-2000μm长的针尖排列在基座上组成，通过刺透皮肤角质层达到微创无痛的给药目的。目前从材料角度分类，微针主要分为硅、金属或聚合物微针。由于聚合物微针具有良好的生物相容性、生物可降解性、低毒性、低加工成本以及足够的强度，有望替代硅和金属微针，极具开发潜力。目前，聚合物微针大多采用单一型。虽然单一型聚合物微针具有生物相容性好，制作工艺简单的优点，且克服了一些蛋白类药物口服无法吸收的缺点，但在药物释放和载药多样性方面仍有不足。在本专利申请前，中国专利技术专利(CN105617526A)公开了一种溶胀型丝素蛋白微针给药系统及其制备方法，采用将丝素蛋白溶液与小分子溶胀剂复合后与模型药物共混，浇筑于PDMS模具的方式，经真空干燥、恒温恒湿干燥平衡，即得高溶胀、不溶失、药物活性大的丝素微针整体载药的高载药体系。但是这种微针可载药物的种类和数量过于单一。中国专利技术专利(CN108392728A)公开了一种丝素蛋白多层复合微针及其制备方法，采用逐层复合固化的方式，将微针浸蘸丝素蛋白溶液后干燥固化，重复浸蘸和固化步骤，得到多层复合微针。这种多层微针可在单一的针体内实现了不同层的叠加，增加了可载药物种类，但是需要复杂的制备工艺，且制备周期较长，制备成本也较高。
技术实现思路
本专利技术针对现有聚合物微针存在的不足，提供了一种制备多层聚合物微针的方法，该制备方法不仅可在同一针体内同时加载不同种类的药物，而且其工艺操作简单，微加工精度高，大大地缩短了制备周期。本专利技术采用的技术方案为一种制备多层聚合物微针的方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：步骤(1)微针基底层的制备：将微结构模具和聚合物片材放置到微热压印设备的上下模架之间，然后将模具和聚合物片材加热到热压印温度为70～200℃；加载使模具压入到软化的聚合物片材中，调节压力为0～20MPa，保持压力一定的时间确保聚合物充分填充；自加载后保压20～80s后降温，直到聚合物片材和模具温度降到聚合物玻璃化转变温度以下10℃卸载，最终脱模即可获得微针制品，该微针制品为圆锥形微针。步骤(2)微针药物层的制备：采用喷淋法，将步骤(1)得到的基底层微针片针尖朝下置于旋转室中，把配好的药物溶液均匀喷淋在微针表面，在30～120℃真空干燥箱中干燥，干燥时间为2～8h。向干燥后的药物层喷雾固化诱导剂，固化诱导剂包括体积浓度70～90％的甲醇或乙醇的水溶液，得到载有基底层和药物层的聚合物微针。步骤(3)微针快速释放层的制备：将步骤(2)得到的载有内层和药物层的微针片针尖朝下，配制质量分数为1％～20％的透明质酸钠溶液，在配制好的透明质酸钠溶液中浸蘸处理1～10s提起后，在温度为30～120℃的鼓风条件下干燥处理2～8h。并在针体最外层包覆透明质酸钠，得到一种具有基底层、药物层和快速释放层的聚合物微针。所述的喷淋法流程，是将得到的基底层微针片针尖朝下置于旋转室中，把配好的药物溶液均匀喷淋在微针表面，在30～120℃真空干燥箱中干燥，干燥时间为2～8h。所述的喷淋过程完成后，向干燥后的药物层喷雾固化诱导剂，所述的固化诱导剂包括体积浓度70～90％的甲醇或乙醇的水溶液，经挥发后使药物层不溶于水，防止药物的溶解和扩散。所述的喷淋法，重复喷淋1～4次，每次喷淋干燥结束都要经过固化，得到含有多层药物层的聚合物微针。所述的喷淋法，可喷淋不同种类的药物，并可重复喷淋，得到厚度不同的药物层，从而控制药物的释放速度。所述的中间层为1～5层。所述的外层透明质酸钠，通过对外层透明质酸钠的厚度进行改变，达到控制药物溶出速度的目的。所述的微热压印工艺是将微结构模具和聚合物片材放置到微热压印设备的上下模架之间，然后将模具和聚合物片材加热到热压印温度70～200℃；加载使模具压入到软化的聚合物片材中，调节压力0～20MPa，保持压力一定的时间确保聚合物充分填充；自加载后保压20～80s后降温，直到聚合物片材和模具温度降到聚合物玻璃化转变温度以下10℃卸载，最终脱模即可获得微针制品。所述的透明质酸钠溶液的质量分数为1％～20％。所述的透明质酸钠溶液的干燥温度为30～120℃，干燥时间为2～8h。所述的微热压印工艺操作简单，微加工精度高，成本相对比较低。所述的药物为利多卡因、单硝酸异山梨醋、氢氯噻嗪、乙氟利嗪、沙丁胺醇、沙丁安醇、乙酰水杨酸、丙米嗪、庆大霉素、阿莫西林、氨苄西林、罗红霉素、诺氟沙星或乙酰螺旋霉素等。所述的微针针体为分层结构，包括基底层、药物层和快速释放层。本专利技术相比现有的聚合物微针制备方法，采用多层组装方式，先用微热压印工艺制备不可溶硬质基底微针，再通过多次喷淋方法将药物溶液干燥在微针针体表面，实现多层药物结构。并在外层包覆透明质酸钠，得到一种具有基底层、药物层和快速释放层的聚合物微针。这种新型聚合物微针在针长一定范围内可多层叠加，增加了可载药物的种类。并利用微热压印工艺制备不溶性基底，工艺操作简单，微加工精度高，大大地缩短了制备周期。且可通过对外层透明质酸钠厚度的改变，达到控制药物溶出速度的目的。附图说明图1是单个层层组装聚合物微针示意图图2是层层组装聚合物微针阵列示意图。图中：1-基底层2-药物层3-快速释放层4-PDMS微针模具具体实施方式以下结合附图和具体实施方式，对本专利技术进行进一步描述，但是本专利技术的保护范围不限于此。实施例1本实施例提供了一种载利多卡因药物和乙酰螺旋霉素药物的四层复合微针的制备方法，制备方法包括以下步骤：(1)微针基底层的制备：实验用模具为不锈钢材料，模具上分布着7×7微针凹形圆锥台状阵列，模具相邻锥孔间的距离为2mm，微针沉孔底部直径(圆锥台大径)为0.25mm，顶部直径(圆锥台小径)0.05mm，深度为0.55mm。聚合物材料选用聚乳酸(PLA)，PLA玻璃化转变温度为56℃。将微结构模具和PLA片材放置到微热压印设备的上下模架之间，然后将模具和PLA片材加热到热压印温度为112℃；加载使模具压入到软化的PLA片材中，调节压力为4.10MPa，保持压力一定的时间确保PLA充分填充；自加载后保压60s后降温，直到PLA片材和模具温度降到PLA玻璃化转变温度以下10℃卸载，最终脱模即可获得不可溶硬质基底微针。(2)微针药物层的制备：采用喷淋法，将步骤(1)得到的基底层微针片针尖朝下置于旋转室中，把配好的利多卡因药物溶液均匀喷淋在微针表面，在65℃真空干燥箱中干燥，干燥时间为4.5h。向干燥后的药物喷体积浓度75％的甲醇的水溶液，经挥发后得到载有利多卡因药物的微针，再利用上述方法，喷淋乙酰螺旋霉素药物溶液，经干燥、固化后，得到载有利多卡因药物和乙酰螺旋霉素药物的三层复合微针。(3)微针快速释放层的制备：配制质量分数为2％的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备多层聚合物微针的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：/n步骤(1)微针基底层的制备：将微结构模具和聚合物片材放置到微热压印设备的上下模架之间，然后将模具和聚合物片材加热到热压印温度为70～200℃；加载使模具压入到软化的聚合物片材中，调节压力为0～20MPa，保持压力一定的时间确保聚合物充分填充；自加载后保压20～80s后降温，直到聚合物片材和模具温度降到聚合物玻璃化转变温度以下10℃卸载，最终脱模即可获得微针制品，该微针制品为圆锥形微针；/n步骤(2)微针药物层的制备：采用喷淋法，将步骤(1)得到的基底层微针片针尖朝下置于旋转室中，把配好的药物溶液均匀喷淋在微针表面，在30～120℃真空干燥箱中干燥，干燥时间为2～8h；向干燥后的药物层喷雾固化诱导剂，固化诱导剂包括体积浓度70～90％的甲醇或乙醇的水溶液，得到载有基底层和药物层的聚合物微针；/n步骤(3)微针快速释放层的制备：将步骤(2)得到的载有内层和药物层的微针片针尖朝下，配制质量分数为1％～20％的透明质酸钠溶液，在配制好的透明质酸钠溶液中浸蘸处理1～10s提起后，在温度为30～120℃的鼓风条件下干燥处理2～8h；并在针体最外层包覆透明质酸钠，得到聚合物微针。/n...

【技术特征摘要】
1.一种制备多层聚合物微针的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
步骤(1)微针基底层的制备：将微结构模具和聚合物片材放置到微热压印设备的上下模架之间，然后将模具和聚合物片材加热到热压印温度为70～200℃；加载使模具压入到软化的聚合物片材中，调节压力为0～20MPa，保持压力一定的时间确保聚合物充分填充；自加载后保压20～80s后降温，直到聚合物片材和模具温度降到聚合物玻璃化转变温度以下10℃卸载，最终脱模即可获得微针制品，该微针制品为圆锥形微针；
步骤(2)微针药物层的制备：采用喷淋法，将步骤(1)得到的基底层微针片针尖朝下置于旋转室中，把配好的药物溶液均匀喷淋在微针表面，在30～120℃真空干燥箱中干燥，干燥时间为2～8h；向干燥后的药物层喷雾固化诱导剂，固化诱导剂包括体积浓度70～90％的甲醇或乙醇的水溶液，得到载有基底层和药物层的聚合物微针；
步骤(3)微针快速释放层的制备：将步骤(2)得到的载有内层和药物层的微针片针尖朝下，配制质量分数为1％～20％的透明质酸钠溶液，在配制好的透明质酸钠溶液中浸蘸处理1～10s提起后，在温度为30～120℃的鼓风条件下干燥处理2～8h；并在针体最外层包覆透明质酸钠，得到聚合物微针。


2.根据权利要求1所述的一种制备多层聚合物微针的方法，其特征在于，所述的喷淋法流程，是将得到的基底层微针片针尖朝下置于旋转室中，把配好的药物溶液均匀喷淋在微针表面，在30～120℃真空干燥箱中干燥，干燥时间为2～8h。


3.根据权利要求2所述的一种制备多层聚合物微针的方法，其特征在于，所述的喷淋过程完成后，向干燥后的药物层喷雾固化诱导剂，所述的固化诱导剂包括体积浓度70～90％的甲醇或乙醇的水溶液，经挥发后使药物层不溶于水，防止药物的溶解和扩散。

【专利技术属性】
技术研发人员：庄俭，康婷婷，吴大鸣，杨振洲，孙靖尧，方以勒，杜唯佳，许红，高小龙，黄尧，林龙，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：北京;11